結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療進(jìn)展

1、山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院外科王志如,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療進(jìn)展,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移概述,我國結(jié)直腸癌(CRC)發(fā)病率逐年上升（上海每年以4.2%速度上升） 發(fā)病率隨年齡增加上升，40-60歲高峰 發(fā)病排位：肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌,,前言,肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorecta cancer liver matastases）是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。15%～2

2、5%的結(jié)直腸癌病人在確診時(shí)即合并肝轉(zhuǎn)移，而另有15%～25%的病人將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)（80%~90%）的肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除。,,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌病人最主要的死亡原因，肝轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)治療的病人其中位生存期僅6.9個(gè)月，無法切除病人的5年存活率接近0，而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除病人的中位生存期為35個(gè)月，5年存活率可達(dá)30%～50%。研究表明，有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除者經(jīng)治療后可以變?yōu)榭汕谐?/p>

3、灶。因此，通過多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人進(jìn)行全面評(píng)估，個(gè)性化地制定治療目標(biāo)，開展相應(yīng)綜合治療，以預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和5年存活率。,,同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（synchronous liver metastases）是指結(jié)直腸癌確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的或結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移；異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（metachronouslivermetastases）指結(jié)直腸癌根治術(shù)6個(gè)月后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移,診

4、 斷,影 像 學(xué) 診 斷,超聲：術(shù)前敏感性對(duì)≥2cm者93.9％，＜2cm者為56％，術(shù)中超聲（IOUS）32％術(shù)前未發(fā)現(xiàn)＜1cm病灶CT敏感性約為85％，對(duì)于＞1cm的病灶可達(dá)93％，CT動(dòng)脈－門脈成像（CT－AP）磁共振（MRI）敏感性約為84％。,正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET),診斷準(zhǔn)確率＞1cm病灶的為97％≤1cm為43％總的敏感率為95％假陽性常見于肝內(nèi)膽汁郁積和肝內(nèi)膿腫,血液學(xué)檢查,肝臟酶譜：AKP、L

5、DH、γ- GT腫瘤標(biāo)志物（TM）的檢測(cè)胃腸道腫瘤來源的：CEA、CA199乳腺癌：ER、PR、CEA、CA153前列腺癌：PSA等血清原癌基因c-erbB2的檢測(cè),結(jié)直腸癌確診時(shí)肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)檢查,對(duì)已確診結(jié)直腸癌的病人，除血清CEA、CA19-9檢查及病理分期評(píng)估外，應(yīng)常規(guī)行肝臟超聲和（或）增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查以了解有無肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，對(duì)于懷疑肝轉(zhuǎn)移的病人可加行血清AFP和肝臟MRI檢查（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦）。PET-

6、CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時(shí)酌情應(yīng)用（2a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時(shí)應(yīng)用（4類證據(jù)，C級(jí)推薦）。結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進(jìn)一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能，對(duì)可疑的肝臟結(jié)節(jié)可考慮術(shù)中活檢（3a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。,結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪,結(jié)直腸癌根治術(shù)后，應(yīng)對(duì)病人密切隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。（1）每3~6個(gè)月進(jìn)行1次病史詢問、體格檢查和肝臟超聲檢查，持續(xù)2年，以后每6個(gè)月1次直至滿5

7、年。（2）每3~6個(gè)月檢測(cè)1次CEA、CA19-9等適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)記物，持續(xù)2年，以后每6個(gè)月1次直至滿5年（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦）。（3）Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌病人，建議每年進(jìn)行1次胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT掃描，共3~5年（1b類證據(jù)，A級(jí)推薦）。懷疑肝轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)加行MRI檢查，PET-CT掃描不作常規(guī)推薦。,,術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行電子結(jié)腸鏡的檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在1年內(nèi)復(fù)查；否則術(shù)后第3年復(fù)查，以后每5年1次。如果病人發(fā)病年齡＜50歲

8、則應(yīng)適當(dāng)增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對(duì)于行結(jié)直腸癌根治術(shù)前因梗阻等原因無 法行全結(jié)腸鏡檢查的病人，應(yīng)在術(shù)后3~6個(gè)月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查。,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶完全切除術(shù)后的隨訪,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶完全切除（R0）術(shù)后，對(duì)病人也應(yīng)進(jìn)行密切的隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。（1）根據(jù)術(shù)前腫瘤標(biāo)記物的升高情況，建議術(shù)后2年內(nèi),每3個(gè)月隨訪血清CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)記物， 以后的3~5年內(nèi)每6個(gè)月隨訪1次。（2）術(shù)后2年內(nèi)每3～6個(gè)月進(jìn)行

9、1次胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT掃描，以后每6~12個(gè)月進(jìn)行1次，共5年，不推薦行常規(guī)PET-CT掃描。（3）其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪進(jìn)行。,結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測(cè),KRAS檢測(cè)推薦在所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病人中進(jìn)行KRAS第2外顯子12、13密碼子的檢測(cè)。結(jié)直腸癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的KRAS基因狀態(tài)大多無差別。 BRAF檢測(cè)建議在KRAS基因野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人中進(jìn)行檢測(cè)，作為預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。UGT1

10、A1檢測(cè)UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會(huì)顯著影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1病人接受伊立替康化療，可能會(huì)增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。,,50%的CRC患者可在病程中發(fā)生同時(shí)或異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移 死亡的CRC肝轉(zhuǎn)移患者中，2/3與肝轉(zhuǎn)移相關(guān)[1] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766.,,防治CRC

11、肝轉(zhuǎn)移成為改善CRC患者預(yù)后的重要關(guān)鍵,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除術(shù),,33%~58%,<3%,,,,CRC肝轉(zhuǎn)移患者 平均自然存活時(shí)間：6-12月 單純化療：12-24月 R0切除：5年存活率35-58%[1] 10年存活率22-23%[3,4,5] R1切除：5年存活率仍有20%[6],,根治性手術(shù)切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶是目前CRC患者獲得長(zhǎng)期存活甚至治愈的最

12、佳方法,,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治若干進(jìn)展,,診斷評(píng)估手術(shù)評(píng)估預(yù)后評(píng)估外科治療如何提高手術(shù)切除率,B超：準(zhǔn)確率對(duì)≥2cm者93.9％，＜2cm者為56％ CT：準(zhǔn)確率約為85％，對(duì)于＞1cm的病灶可達(dá)93％ MRI：準(zhǔn)確率約為84％ PET：準(zhǔn)確率對(duì)＞1cm病灶為97％，≤1cm為43％,診斷評(píng)估進(jìn)展---- 影像學(xué)檢查,敏感性：PET-CT最好，尤其對(duì)于明確肝外轉(zhuǎn)移 病灶 特異性：PET

13、-CT = 螺旋CT = MRI 增強(qiáng)MRI略優(yōu)于增強(qiáng)CT 因化療可降低病灶18-FDG活性，從而降低PET 檢測(cè)敏感性，故PET檢查宜于化療前進(jìn)行 術(shù)前對(duì)于胸片正常的CRC肝轉(zhuǎn)移患者是否常規(guī)行 肺部CT仍有爭(zhēng)議,術(shù)中B超（IOUS）對(duì)于病情評(píng)估具有重要意義 ① 可增加轉(zhuǎn)移灶檢出的敏感性，提高RO切除率 IOUS敏感率達(dá)93.3％（10-12%的患者在應(yīng)用IOUS后可發(fā)現(xiàn)至少一個(gè)術(shù)前影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)的

14、新病灶） 術(shù)中探查（視診+觸診）敏感率為66.7％ ② 可評(píng)估腫瘤與周圍血管、膽管的關(guān)系，指導(dǎo)手術(shù)操作 67%的患者可因IOUS的檢測(cè)結(jié)果而改變手術(shù)方式,建議常規(guī)使用IOUS指導(dǎo)術(shù)中操作，有利于完整切除肝內(nèi)病灶，達(dá)到R0切除目的。,傳統(tǒng)觀點(diǎn)，手術(shù)禁忌： ①肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶≥ 4個(gè) ②單個(gè)轉(zhuǎn)移灶直徑> 5cm ③肝左右葉均有轉(zhuǎn)移 ④轉(zhuǎn)移灶距大血管< 1cm ⑤伴有肝外轉(zhuǎn)移灶,,手

15、術(shù)評(píng)估進(jìn)展---- 可切除標(biāo)準(zhǔn),傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)注重肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的形態(tài)特征，這些因素雖可影響遠(yuǎn)期存活，但尚不足以成為手術(shù)禁忌[8,9,10],What will be removed,,新的標(biāo)準(zhǔn)[1] ：①無肝外不可切除轉(zhuǎn)移灶（包括原發(fā)灶）②肝切除量< 75%或至少保留2個(gè)相鄰肝段③殘肝的出入肝血管及引流膽管無破壞④肝功能A級(jí)⑤無其他嚴(yán)重伴隨疾病,新的觀點(diǎn)認(rèn)為只要能夠安全實(shí)施肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移灶的R0切除，仍能顯著改善遠(yuǎn)期存活,同時(shí)

16、行CRC原發(fā)灶和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除或術(shù)前合并肝硬化的患者，肝切除量宜< 50%,What will remain,[1] Ulf Peter Neumann, et al. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 335–42,1999年Fong等[1]提出臨床危險(xiǎn)評(píng)分(CRS）模型 ①原發(fā)灶周圍淋巴結(jié)陽性 ②肝轉(zhuǎn)移距原發(fā)灶根治術(shù) 1個(gè) ④最大轉(zhuǎn)移灶直徑> 5cm ⑤

17、CEA > 200 ng/ml 每項(xiàng)計(jì)1分，共5分；分值越大，復(fù)發(fā)率越高，存活期越短。 5分患者的5年存活率<10%；該法簡(jiǎn)單有效，被廣泛采用,預(yù)后評(píng)估進(jìn)展----預(yù)后判斷,[1] Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. Ann Surg. 1999;230:309-321,近年來發(fā)現(xiàn)：R1切除平均中位存活時(shí)間（24月）遠(yuǎn)低于R0切除（46月）[1] ；切緣是否無瘤被認(rèn)為是最為重要的預(yù)后

18、評(píng)測(cè)指標(biāo)。 2008年 Ress等[2]在CRS模型的基礎(chǔ)上納入腫瘤生物學(xué)和切緣病理指標(biāo)，提出了“Basingstoke 預(yù)測(cè)指數(shù)”模型。,[1] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766[2] Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al. Ann Surg 2008; 247(1): 125-135,具體

19、包括3類、共7個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)： A.反映腫瘤負(fù)荷指標(biāo)： ①肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目> 3個(gè) ②腫瘤直徑≥ 5cm ③CEA > 60 ng/ml ④伴有肝外轉(zhuǎn)移灶 B.反映腫瘤生物學(xué)指標(biāo)： ⑤原發(fā)灶淋巴結(jié)陽性 ⑥原發(fā)灶病理低分化 C.反映肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)的指標(biāo)： ⑦非R0切除（切緣病理鏡下陽性）,“Basingstoke 預(yù)測(cè)指數(shù)”模

20、型,Rees等[1]采用“Basingstoke 預(yù)測(cè)指數(shù)”對(duì)929例患者預(yù)后進(jìn)行比較研究顯示： 指數(shù)為0的患者5年存活率高達(dá)64% 中位存活7.4年 指數(shù)為7的患者5年存活率僅為2% 中位存活0.7年[1] Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al. Ann S

21、urg 2008; 247(1): 125-135,,組0病人其肝轉(zhuǎn)移灶完全可以R0切除，這類病人的治療目的就是使其獲得治愈。應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助或（和）輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 組1病人其肝轉(zhuǎn)移灶無法切除，但經(jīng)過一定的治療有望轉(zhuǎn)為可以R0切除，且病人全身情況能夠接受轉(zhuǎn)移灶的切除手術(shù)和高強(qiáng)度的治療。這類病人的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療。,,組其治療目的是阻止疾病的進(jìn)一

22、步進(jìn)展，應(yīng)予維持治療，制定低強(qiáng)度、低毒性的治療方案2病人其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除，同時(shí)又快速進(jìn)展（或有快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)）和（或）伴有相關(guān)癥狀，但全 身情況允許接受較高強(qiáng)度的治療。這類病人的治療目的 是盡快縮小瘤體或至少控制疾病進(jìn)展，應(yīng)該采用較為積極 的聯(lián)合治療。 組3病人其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除，并無癥狀或快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，或伴有嚴(yán)重合并疾病無法進(jìn)行高強(qiáng)度的治療。 。,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療,手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移

23、灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法，故符合條件的病人均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候接受手術(shù)治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的病人經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時(shí)也應(yīng)適時(shí)接受手術(shù)治療。手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證 適應(yīng)證是否適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，但主要應(yīng)從以下三方面來判斷：（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；（2）根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全（R0）切除，且要求保 留足夠的肝臟功能，肝臟殘留容積大于30%~50%；（3）病人

24、全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病變。隨著技術(shù)的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位、分布等已不再是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人是否適宜手術(shù)的單一決定因素。另外，新近的文獻(xiàn)資料已經(jīng)將切緣不足1cm、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇。,禁忌證,（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除；（2）出現(xiàn)不能切除的肝外轉(zhuǎn)移；（3）預(yù)計(jì)術(shù)后殘余肝臟容積不夠；（4）病人全身狀況不能耐受手術(shù)。,

25、結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療,結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除在肝轉(zhuǎn)移灶小且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量＜50％，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的病人，可建議一期同步切除。有研究認(rèn)為，一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率可能高于二期分階段手術(shù)。能在結(jié)腸癌原發(fā)灶根治術(shù)的同一手術(shù)切口或僅適當(dāng)延長(zhǎng)后的切口內(nèi)完成肝轉(zhuǎn)移灶切除，也是選擇一期同步切除的依據(jù)之一，但在兩切口內(nèi)（如直腸和乙狀結(jié)腸

26、癌）一期同步切除并非不允許，只是應(yīng)更為慎重。急診手術(shù)由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機(jī)會(huì)，不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除,切除方式選擇 1. 楔形切除術(shù) 創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、容易施行易殘留切緣陽性 2. 規(guī)則性肝切除 肝儲(chǔ)備能力較強(qiáng)，手術(shù)時(shí)應(yīng)盡可能切除所有轉(zhuǎn)移灶切緣陰性率高，但創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多 3. 全肝血流阻斷技術(shù) 腔靜脈受侵或鄰近肝靜脈和腔

27、靜脈交接處病灶,外科手術(shù)進(jìn)展,“切緣距離”的爭(zhēng)議 切緣陽性與術(shù)后早期復(fù)發(fā)、低存活期密切相關(guān)[1] R0切除患者中位存活時(shí)間遠(yuǎn)高于R1切除（46 vs. 24月）[2]1998年Cady最早提出距離腫瘤1cm的切緣要求，并成為術(shù)前判斷腫瘤能否切除的重要指標(biāo)之一[3]近年發(fā)現(xiàn)：切緣局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期存活與手術(shù)切緣距離均沒有顯著相關(guān)性，而與切緣是否陽性密切相關(guān)[1]切緣<1cm的R0切除并不增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1][

28、1] Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D et al. Ann Surg, 2005, 241(5): 715-722 [2] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766[3] Cady B, Jenkins RL, Steele GD et al. Ann Surg, 1998, 227(4):566-5

29、71,,“手術(shù)時(shí)機(jī)”的把握,,爭(zhēng)論焦點(diǎn)：同期手術(shù) or分期手術(shù)？ 兩者在遠(yuǎn)期存活率上無顯著差異，但同期手術(shù)可減少手術(shù)并發(fā)癥和死亡率，降低住院時(shí)間，可更早地進(jìn)行化療,“手術(shù)時(shí)機(jī)”的把握,,同期手術(shù)要點(diǎn)： 肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，殘肝體積需大于50% 切口宜選劍突至恥骨聯(lián)合的正中切口？ 先行肝切除再行原發(fā)灶切除 患者的手術(shù)耐受能力,“手術(shù)時(shí)機(jī)”的爭(zhēng)議,,分期手術(shù)決定因素： 延期時(shí)限為原發(fā)灶根治術(shù)后4-6周，期間

30、若進(jìn)行治療（如化療等）可延至3月 急診手術(shù)（如原發(fā)灶出血、梗阻或穿孔等）宜選分期手術(shù) 可根治的復(fù)發(fā)性CRC肝轉(zhuǎn)移患者傾向于分期切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶,“手術(shù)時(shí)機(jī)”的爭(zhēng)議,,研究顯示僅10-20%的CRC肝轉(zhuǎn)移患者可在初次診治時(shí)獲得手術(shù)根治切除的機(jī)會(huì) 為使更多患者從手術(shù)中獲益，對(duì)于不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)經(jīng)多學(xué)科討論，創(chuàng)造一切機(jī)會(huì)使之“轉(zhuǎn)化”為可切除甚至R0切除手術(shù),,如何提高手術(shù)切除率,“轉(zhuǎn)化”策略,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積（術(shù)前化療）

31、 減少肝實(shí)質(zhì)損害（手術(shù)聯(lián)合射頻） 增加功能性殘肝體積（門靜脈栓塞、二步切除） ………,化療的總體反應(yīng)率已由早期的20%提高到60%[1] 對(duì)不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，可提高手術(shù)“轉(zhuǎn)化”率 Adam等報(bào)道1104例患者采用FOLFOX方案行術(shù)前化療，138例（12.5%）不可切除患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，5年總存活率與直接切除患者比較無顯著差異（33% vs. 48%）[2] Folprecht等聯(lián)合西妥昔單抗+ FOL

32、FOX行術(shù)前化療，可使切除率提高到42%，5年存活率達(dá)58%[3] [1] Adam R, Aloia T, Levi F, et al. J Clin Oncol, 2007; 25: 4593-4602.[2] Adam R, Delvart V, Pascal G, et al, Ann Surg. 2004; 240: 644-657.[3] Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT

33、, et al. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 8):168.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術(shù)前化療,對(duì)可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，可提高R0根治率 3年無瘤存活率增加了7.3%（35.4% vs. 28.1%）[1]。其中對(duì)術(shù)前化療反應(yīng)較高者，預(yù)后改善更為明顯（高反應(yīng)者37% vs. 低或無反應(yīng)者8%）[2] 有利于體內(nèi)觀察腫瘤對(duì)化療的敏感性，可為術(shù)后化療及預(yù)后判斷提供參考 [1] No

34、rdlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.[2] Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al. J Gastrointest Surg 2003; 7(1): 109-117.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術(shù)前化療,術(shù)前化療弊端和對(duì)策 1.化療相關(guān)肝毒性 奧沙利鉑（肝竇阻塞“blue live

35、r”）、依立替康（脂肪肝）[1] 2.腫瘤潛在進(jìn)展 3.對(duì)策：控制化療周期 2008年歐洲癌癥研究與治療學(xué)會(huì)（EORTC）數(shù)據(jù)表明，6個(gè)周期以 內(nèi)的術(shù)前化療不會(huì)增加術(shù)后肝衰風(fēng)險(xiǎn)[2][1] Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065-2072. [2] Nordlinger B, Sorbye H, Glimel

36、ius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術(shù)前化療,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術(shù)前化療,值得強(qiáng)調(diào)的是：1.腫瘤在影像學(xué)上的消失不等于病理上的緩解，仍需進(jìn)一步手術(shù)切除2.嚴(yán)格把握以“轉(zhuǎn)化即止”或“限定周期”為目標(biāo)的術(shù)前化療，不應(yīng)追求反應(yīng)最大化而任意延長(zhǎng)化療周期，減少化療肝毒性和腫瘤潛在進(jìn)展3.加強(qiáng)復(fù)查監(jiān)測(cè)、及時(shí)外科評(píng)估（1次/6-8周）,射頻作為目前效果最為肯

37、定的局部消融方法， 對(duì)于小于5cm的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，其1、3、5年存活 率分別為86%，47%和24%。 不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者（尤其是腫瘤<3cm 、散在分布或位于肝臟深部，完整切除需損失 大量功能性肝臟者），可通過聯(lián)合局部消融與 手術(shù)切除，提高手術(shù)切除率，改善患者的遠(yuǎn)期 存活,,減少肝實(shí)質(zhì)損害----手術(shù)聯(lián)合射頻,方式：經(jīng)皮/腹腔鏡/開腹 聯(lián)合（手術(shù)與射頻）與根治性手術(shù)比較，術(shù)后

38、并發(fā)癥、死亡率無顯著差異（<10%）[1] ，盡管遠(yuǎn)期存活率相對(duì)較低，但顯著高于單純射頻及化療組[1] Pawlik TM, Izzo F, Cohen DS, et al. Ann Surg Oncol. 2003;10:1059 –1069.,,減少肝實(shí)質(zhì)損害----手術(shù)聯(lián)合射頻,1990年Makuuchi等[1]首次將門靜脈栓塞（Portal vein embolization, PVE）應(yīng)用于臨床治療肝門部膽管癌

39、 即：病變側(cè)（栓塞側(cè)）肝葉門靜脈支的選擇性栓塞，引起該側(cè)肝葉萎縮，導(dǎo)致對(duì)側(cè)（保留側(cè)）肝葉代償增生，從而使殘肝體積增大，手術(shù)安全性提高 [1] Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, et al. Surgery 1990; 107: 521-527.,,增加殘肝體積----門靜脈栓塞,增加殘肝體積----門靜脈栓塞,1.增加了手術(shù)切除率，減少了小肝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)2.增加了手術(shù)切緣距離，提高了R0切除

40、率,門靜脈栓塞后殘肝再生速度,%,,,,,,,,,week,正常肝慢性肝病硬化肝,PVE禁忌證,肝功能不全 嚴(yán)重門脈高壓 腹水 門靜脈血栓 同時(shí)行TACE(transcatheter arterial chemoembolization) 經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞,PVE在CRC肝轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用,對(duì)于部分需行擴(kuò)大右半肝切除，或殘肝體積<30%，或伴有肝硬化的殘肝體積<50%的患者，PVE可提高手術(shù)根治切除率[1]

41、對(duì)伴有慢性肝損害的患者，術(shù)前PVE可減少術(shù)后并發(fā)癥，提高手術(shù)安全性。有研究報(bào)道[2]PVE誘發(fā)的對(duì)側(cè)肝葉增生可能會(huì)刺激肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的快速生長(zhǎng)，在PVE的應(yīng)用過程中值得重視。[1] Azoulay D, Castaing D, Smail A, et al. Ann Surg 2000; 231: 480-486.[2] Kokudo N, Tada K, Seki M, et al. Hepatology 2001; 34: 26

42、7-272.,,二期分階段或一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶的選擇標(biāo)準(zhǔn)仍在不斷修訂和完善中。二期分階段切除的弊端在于：（1）肝臟轉(zhuǎn)移灶可能在原發(fā)病灶切除后進(jìn)展；（2）累積住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)，費(fèi)用相對(duì)高昂；（3）病人必須接受二次手術(shù)，并且在等待肝臟手術(shù)時(shí)承受較大的心理壓力。其優(yōu)點(diǎn)則在于：（1）手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小于一期同步切除；（2）病人能接受肝臟轉(zhuǎn)移灶切除前的化療等。,,除PVE外，肝臟切除同樣可以誘發(fā)殘肝的代償增生當(dāng)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶分布于左右肝葉，一期

43、手術(shù)切除或聯(lián)合射頻風(fēng)險(xiǎn)均較大時(shí)，有計(jì)劃的二步切除可以提高手術(shù)切除率。 即：先切除肝內(nèi)部分腫瘤組織，間隔3-4周后，待剩余肝組織充分代償增生并估計(jì)殘肝體積足夠后，再次手術(shù)切除剩余肝內(nèi)腫瘤組織,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,早期研究報(bào)道該法效果并不理想，其術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率高達(dá)9-15%。最近Jaeck等報(bào)道應(yīng)用該法成功治療不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移

44、患者，術(shù)后五年存活率達(dá)到54.4%，無一例出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)死亡。,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,二步切除的手術(shù)方式可分兩種：1.“先大后小” 指先行腫瘤的大部切除，即超過3個(gè)肝段范圍的腫瘤切除，待殘肝增生后再行切除剩余腫瘤組織。2.“先小后大” 指先切除小于3個(gè)肝段范圍的部分腫瘤組織，然后聯(lián)合術(shù)中非保留側(cè)門靜脈分支結(jié)扎或插管后PVE，使殘肝得到充分刺激并增生后，再行切除剩余腫瘤組織。,,增加殘肝體積--

45、--肝內(nèi)病灶二步切除,“先大后小”因切除了大部分腫瘤組織，有利于腫瘤的控制，且由于首次切除的肝量大，對(duì)殘肝再生刺激強(qiáng)，無需聯(lián)合PVE或門靜脈分支結(jié)扎術(shù) 但肝功能不全甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,目前多支持“先小后大”；因其可避免由于大部肝切除帶來的并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)；手術(shù)間期可聯(lián)合PVE、輔助化療，大大增加了第二次手術(shù)切除機(jī)會(huì)。 但是仍有20-30%的患者因首次切除后腫瘤進(jìn)展而無法完成第二次根治性

46、手術(shù)切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,,,,術(shù)前化療,右半肝切除,左外葉切除,,[1] Ulf Peter Neumann, et al. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 335–42,,目前，另一種二期分階段切除模式（先切除肝轉(zhuǎn)移灶，再切除結(jié)直腸原發(fā)灶，故也有稱作“顛倒模式”或liver firstapproach）已引起多方的關(guān)注。先行切除肝轉(zhuǎn)移灶可以降低肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展和化療相關(guān)肝臟損害的風(fēng)

47、險(xiǎn)，原發(fā)灶（主要是直腸癌）則在經(jīng)過一定的治療后再予根治性切除。其手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同，術(shù)后5年存活率可達(dá)38%。 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量＜70％（無肝硬化者），應(yīng)予以手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，也可考慮先行新輔助治療,,診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)有兩項(xiàng)以上的影像學(xué)檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強(qiáng)CT及MRI等，必

48、要時(shí)可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術(shù)治療。 肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇（1）肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝容積≥50%（同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移）或≥30%（異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移）。（2）轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則，切緣至少>1mm。（3）如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。（4）建議行肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)采用術(shù)中超聲檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷

49、的肝轉(zhuǎn)移病灶。,,肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶，可進(jìn)行二、三次甚至更多次的肝轉(zhuǎn)移灶切除，文獻(xiàn)報(bào)道顯示其手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生和病死率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后存活率。同樣，在病人全身狀況允許時(shí)，如果肺和腹腔等的肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除，也應(yīng)進(jìn)行同步或分階段切除,可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療,新輔助治療對(duì)可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人可考慮

50、進(jìn)行新輔助治療，主要基于以下幾方面原因：（1）新輔助化療提供了“窗口期”，觀察有無新的無法切除的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)，減少?zèng)]有必要的手術(shù)；（2）新輔助治療可提高R0手術(shù)的機(jī)會(huì)，增加術(shù)后殘余肝臟的體積；（3）新輔助化療可作為評(píng)價(jià)化療方案敏感性的依據(jù)，指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇；（4）新輔助化療的療效，可作為病人預(yù)后評(píng)估的一個(gè)指標(biāo)；（5）新輔助化療結(jié)合輔助化療，可能改善接受治愈性手術(shù)病人的預(yù)后。,,然而，新輔助治療也有一定的弊端：（1）化療可

51、能會(huì)造成肝臟損傷，如與奧沙利鉑治療相關(guān)的肝臟血管性病變，與伊立替康治療相關(guān)的非酒精性脂肪肝等，這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥。（2）影像學(xué)檢查消失的轉(zhuǎn)移灶仍應(yīng)切除，但術(shù)者無法在術(shù)中給予肝轉(zhuǎn)移灶精確定位。（3）轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展致使無法切除。,,結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過化療的病人，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個(gè)月前已完成化療的病人，可采用新輔助治療（方法同上），時(shí)間2～3個(gè)月。而肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個(gè)月內(nèi)接受過化療

52、的病人，新輔助化療作用有限，應(yīng)考慮直接切除肝轉(zhuǎn)移灶，繼而術(shù)后輔助治療。也可考慮術(shù)前聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療。 肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的病人接受術(shù)后輔助化療，特別是沒有進(jìn)行過術(shù)前化療及輔助化療的病人，推薦時(shí)間為6個(gè)月，已完成術(shù)前化療病人術(shù)后的輔助化療時(shí)間可適當(dāng)縮短，也可考慮同時(shí)聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療。輔助化療的藥物和持續(xù)時(shí)間目前尚有爭(zhēng)議，應(yīng)繼續(xù)臨床研究探討。,不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包

53、括全身和介入化療、分子靶向治療以及針對(duì)肝臟病灶的局部治療如射頻消融、無水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應(yīng)基于對(duì)病人治療前的精確評(píng)估。部分初診無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)過系統(tǒng)的綜合治療后可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除，其術(shù)后5年存活率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的病人相似，此類病人應(yīng)當(dāng)采取較為積極的誘導(dǎo)方案，應(yīng)用有效的強(qiáng)烈化療，并考慮聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療及分子靶向藥物治療。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法根治性切除的病人，綜合治療也可明顯延長(zhǎng)中位生存期，控制疾病快速進(jìn)

54、展，明顯改善生存質(zhì)量。因此，積極的綜合治療對(duì)于不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人的意義重大。,治療策略,結(jié)直腸癌確診時(shí)合并無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻或穿孔時(shí)，應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而全身化療（或加用肝動(dòng)脈灌注化療），可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向治療。治療后每6~8周進(jìn)行肝臟超聲檢查、增強(qiáng)CT或（和）MRI，予以評(píng)估。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除時(shí)，即予以手術(shù)治療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能切除，則繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。（2）結(jié)直癌

55、原發(fā)灶無出血、梗阻或穿孔時(shí)也可選擇先行切除結(jié)直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進(jìn)一步治療，具體方案同上或者先行全身化療（或加用肝動(dòng)脈灌注化療），時(shí)間為2～3個(gè)月，并可聯(lián)用分子靶向治療。如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成可切除時(shí)，即手術(shù)治療（一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶）；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能切除，則視具體情況手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，術(shù)后繼續(xù)對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行綜合治療。 但是，對(duì)于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻或穿孔合并始終無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶的病人是否必須

56、切除原發(fā)灶，目前仍有爭(zhēng)議。,結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生的無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移,（1）采用5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康作為一線化療，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動(dòng)脈灌注化療（2）在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個(gè)月內(nèi)使用過奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為輔助治療的病人，應(yīng)采用FOLFIRI方案；化療結(jié)束后12個(gè)月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可采用FOLFOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動(dòng)脈灌注化療。治療后每6~8周檢查肝臟超聲、CT或（

57、和）MRI，予以評(píng) 估?；熡行?，肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除的病人，即應(yīng)接受肝 轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)，術(shù)后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍 不能切除，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。,,應(yīng)用門靜脈選擇性栓塞或結(jié)扎可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能。此方法被用于預(yù)計(jì)手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移病人。對(duì)于那些剩余肝臟體積在30%~40%，并且接受了強(qiáng)烈化療而有肝實(shí)質(zhì)損傷的病人，同樣也可從中獲益,治療方法,全身

58、化療和肝動(dòng)脈灌注化療化療開始前應(yīng)充分評(píng)估病人的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好病人的后續(xù)治療和預(yù)計(jì)有嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)時(shí)劑量和方案的調(diào)整。開始治療時(shí)必須考慮病人的分類,（1）初始化療,組1病人：這類病人的肝轉(zhuǎn)移灶有潛在R0切除可能，對(duì)此進(jìn)行的轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮（early tumor shrinkage，ETS）更是預(yù)后的重要指標(biāo)之一。研究表明，5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化

59、切除率，應(yīng)該作為首選。如果化療聯(lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，KRAS野生型病人化療聯(lián)合西妥昔單抗治療，能明顯提高肝轉(zhuǎn)移的切除率。因此，對(duì)于KRAS野生型病人應(yīng)首先考慮化療聯(lián)合西妥昔單抗。而KRAS突變型病人應(yīng)考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗。FOLFOXIRI也有較高的切除轉(zhuǎn)化率，但毒性也大，可以作為5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康化療聯(lián)合分子靶向藥物治療的替代方案，尤其在分子靶向藥物無法使用且病人

60、體質(zhì)較好的情況下應(yīng)該作為首選。目前該方案聯(lián)合分子靶向藥物治療尚缺乏充分的依據(jù)，且不良反應(yīng)增加，應(yīng)慎用。,,組2病人：5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療。FOLFOXIRI盡管有較高的反應(yīng)率，但毒性較大，是否應(yīng)在此類病人中應(yīng)用尚不明確。組3病人：一般建議以5-FU/LV或卡培他濱單藥開始的序貫治療，在治療過程中的某個(gè)時(shí)刻（如病情進(jìn)展）再聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康，可能對(duì)延長(zhǎng)生存有益

61、。也有研究表明，5-FU/LV或卡培他濱單藥聯(lián)合貝伐珠單抗是一種有效且耐受性良好的治療。本類病人也可以在如下情況下選擇觀察等待：低腫瘤負(fù)荷，但仍不適宜手術(shù)切除；疾病進(jìn)展緩慢，無癥狀；病人充分知情同意。,,病 情 進(jìn) 展 后 的 化 療 選 擇（1）FOLFOX（或CapeOX）、OLFIRI方案或聯(lián)合分子靶向治療，如果病情進(jìn)展可以考慮互為二線，仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合。如果病情第二次進(jìn)展，則可以改用西妥昔單抗治療（未用過此類藥

62、者）或進(jìn)行最佳支持治療。（2）5-FU/LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進(jìn)展，應(yīng)改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進(jìn)展時(shí)進(jìn)行最佳支持治療。（3）上述治療期間可在適當(dāng)時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注化療，可能有助于延長(zhǎng)總體生存期，單純肝動(dòng)脈灌注化療并不比全身化療更具優(yōu)勢(shì)。,分子靶向治療在無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療,（1）西妥昔單抗西妥昔單抗為EGFR的抗體，現(xiàn)有的研究已顯示西妥昔單抗單用或聯(lián)合化

63、療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有良好的臨床效果，其中西妥昔單抗和伊立替康聯(lián)合應(yīng)用具有更高的局部緩解率。有Ⅲ期臨床研究證實(shí)，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用西妥昔單抗可以使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的反應(yīng)率提高1倍以上，并明顯提高無殘留病灶切除率。但是，西妥昔單抗的治療效果與腫瘤組織的KRAS基因的狀態(tài)密切相關(guān)，KRAS基因野生型病人治療有較好的效果，而在KRAS基因突變型病人中應(yīng)用并不提高療效。最近的研究提示KRAS第2外顯子的第13密碼子（G13D）突變并不一定意味

64、著西妥昔單抗治療的無效，但目前臨床研究證據(jù)不足，所以不推薦G13D突變的病人應(yīng)用西妥昔單抗治療。BRAF的突變與西妥昔單抗的治療效果無關(guān)，而是與疾病的不良預(yù)后有關(guān)。目前認(rèn)為可以同西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用。如果在一線治療時(shí)已使用了西妥昔單抗，在病情進(jìn)展后也不建議繼續(xù)使用。,（2）貝伐珠單抗貝伐珠單抗為VEGF的抗體。,多項(xiàng)臨床研究的結(jié)果表明，貝伐珠單抗加5-FU

65、/LV作為不可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果。近期的結(jié)果還顯示貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康也在一定程度上提高中位生存期、局部緩解率和切除率。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進(jìn)展后的二線治療上療效也得到了證實(shí)（無論一線是否使用過貝伐珠單抗）。貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，所以如在其治療后需進(jìn)行手術(shù)，建議手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在最后一次貝伐珠單抗使用后的6~8周。盡管分子靶向藥物的治療效果可喜，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用。,消

66、融治療,射頻消融術(shù)使用方便，安全性好，且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞，但其在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的地位仍有爭(zhēng)議。 現(xiàn)有資料表明，單獨(dú)使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的存活率僅略微高于其他非手術(shù)治療，目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治療。建議應(yīng)用時(shí)選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑＜3cm且一次消融最多3個(gè)。肝轉(zhuǎn)移灶的解剖位置是制約射頻消融應(yīng)用的另一個(gè)方面，腫瘤鄰近大血管使瘤內(nèi)溫度下降過快，從而使肝轉(zhuǎn)移灶不能完全消融；同時(shí)，也應(yīng)注意肝外熱

67、損傷。,以下情況也可考慮行射頻消融：,（1）一般情況不適宜或不愿意接受手術(shù)治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人；（2）預(yù)期術(shù)后殘余肝臟體積過小時(shí)，可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對(duì)剩余直徑＜3cm的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行射頻消融。,微波消融,>900MHz的微波會(huì)使組織中的水分子產(chǎn)生振動(dòng)，并摩擦發(fā)熱從而使局部的組織凝固壞死，較大功率（70～90W）的微波會(huì)在1min內(nèi)產(chǎn)生2cm左右的凝固消融帶。微波消融較之射頻消融有一定技術(shù)上的優(yōu)勢(shì)，如微波的傳導(dǎo)不

68、受組織干燥碳化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時(shí)間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細(xì)胞的壞死更徹底。與單純化療相比，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人可以更有效地提高存活率。,冷凍治療,應(yīng)用液氮或液氬迅速使腫瘤組織的溫度降至-180℃，這時(shí)細(xì)胞內(nèi)所形成的冰晶將會(huì)造成機(jī)械性的損傷，消融帶邊緣的細(xì)胞也會(huì)因?yàn)槊撍蛑車⊙艿拈]塞而發(fā)生壞死。盡管由于冷凍治療嚴(yán)格挑選不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，在一定程度上提高了存活

69、率，但是較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率（可達(dá)35%，包括ARDS和DIC等）限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。,放射治療,對(duì)于無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，若全身化療、肝動(dòng)脈灌注化療或射頻消融無效，可考慮放射治療，但不作常規(guī)推薦。由于全肝放射耐受劑量遠(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞所需的致死劑量，常規(guī)放射治療在大的或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的治療中僅能起到姑息作用。無肝硬化時(shí)的全肝平均安全照射劑量為30Gy，雖然該劑量可以顯著地減輕由于肝轉(zhuǎn)移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸，但尚沒有依據(jù)

70、表明能延長(zhǎng)生存期。為了減少放射性肝損傷，采用超分割或限制肝臟受照射體積，針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的局部劑量可提高到60～70Gy。如果有足夠的正常肝臟組織被保護(hù)，肝臟的一部分受高劑量照射將不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的放射性肝?。?b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。隨著放療設(shè)備的發(fā)展，最近出現(xiàn)的諸如射波刀等立體定向放射治療（SBRT），對(duì)小的（直徑<5cm）不能切除的孤立性肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行低分割放療，結(jié)果是安全有效的，放療前肝功能必須正常，肝臟受到射線的劑量必須在安全范圍，