本科鎮(zhèn)痛藥內(nèi)部

1、鎮(zhèn)痛藥,重慶醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室 況舸,Analgesics,定義疼痛類型：軀體痛、內(nèi)臟痛和神經(jīng)痛介導(dǎo)疼痛的中樞性物質(zhì)和受體 1. 阿片肽及受體 2. 其他：谷氨酸、P物質(zhì)和AMPA受體，NMDA受體，cannabinoid及受體，vanilloid及受體，GABA及受體，腺苷及受體。 均涉及配體門控的離子通道調(diào)節(jié) （ligand-gated ion cha

2、nnels） 本章：阿片類鎮(zhèn)痛藥（opioid analgesics）,鎮(zhèn)痛藥物分類,阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥 嗎啡人工合成鎮(zhèn)痛藥 度冷丁 芬太尼其他鎮(zhèn)痛藥 羅通定,阿片類鎮(zhèn)痛藥,阿片（opium）是罌粟（Papaver somniferum）蒴果漿汁的干燥物。 300B.C.，‘天賜良藥’， 1806年Sertüner（Gr）Morphus→Morphin

3、e含20多種生物堿,分為：菲類 鎮(zhèn)痛 嗎啡、可待因異喹啉類 平滑肌松弛和舒張血管 罌粟堿(Papaverine),,,嗎啡（morphine）阿片中的主要生物堿，含量高達(dá)10％【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】口服首過(guò)效應(yīng)較明顯，F(xiàn)=25%。常皮下注射給藥。難過(guò)BBB，可通過(guò)胎盤屏障。肝代謝，嗎啡-6-葡萄糖醛酸的活性較嗎啡強(qiáng)。t1/2=2~4h。腎排泄，也可由乳汁和膽汁排泄。,,【藥理作用和應(yīng)用】 1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用

4、(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜與欣快感 特點(diǎn): 強(qiáng)大，選擇性高，兼具鎮(zhèn)靜和欣快 應(yīng)用：它藥無(wú)效的劇痛，eg.嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)后、晚期癌癥；內(nèi)臟絞痛+阿托品；心肌梗死且血壓正常者；神經(jīng)壓迫疼痛效果差。(2)呼吸抑制： 特點(diǎn)：治療劑量即有，明顯量效關(guān)系，中毒死亡主因 機(jī)制：降低延腦呼吸中樞對(duì)血液CO2張力的敏感性和抑制橋腦呼吸調(diào)整中樞。 應(yīng)用：心源性哮喘的輔助治療 ?與強(qiáng)心苷、氨茶堿合用； ?機(jī)制： 擴(kuò)張

5、血管、 鎮(zhèn)靜、 呼吸抑制,(3)鎮(zhèn)咳: 臨床應(yīng)用以可待因代替(4)其他：縮瞳，癮者標(biāo)志；惡心，嘔吐2.平滑肌興奮作用 ? 胃腸道：張力↑，蠕動(dòng)↓，消化腺分泌↓，中樞 抑制，引起便秘； ? 膽道： 收縮（Oddi氏括約?。?，引起膽絞痛； 阿托品可部分對(duì)抗； ? 支氣管：平滑肌痙攣，支氣管哮喘禁用； ?

6、膀胱： 括約肌張力↑，引起尿潴留； ? 子宮： 抑制子宮收縮，延長(zhǎng)產(chǎn)程。 應(yīng)用：?jiǎn)渭兏篂a 阿片酊等。3.心血管 擴(kuò)張 原因：促組織胺釋放和抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞；結(jié)果：體位性低血壓；顱內(nèi)壓↑4.免疫系統(tǒng) 抑制作用,戒斷癥狀期明顯低下。,【作用機(jī)制】痛覺(jué)中樞-痛沖動(dòng)傳遞物質(zhì)（P物質(zhì)和谷氨酸）-阿片受體（ ?、 ?、? ）和配體嗎啡的模擬作用：1)興奮感覺(jué)神經(jīng)末梢突觸前后膜上阿片受體，抑制

7、前膜釋放P物質(zhì)和Glu，并使后膜超極化。 2)激動(dòng)與情緒相關(guān)腦區(qū)?受體，改善對(duì)疼痛的反應(yīng)。,,,【不良反應(yīng) 】1.一般不良反應(yīng)：呼吸抑制、惡心嘔吐、便秘、尿潴留、膽道壓力增高、體位性低血壓、鎮(zhèn)靜和眩暈等。2.耐受性 ⑴高度：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快、呼吸抑制、惡心和嘔吐、 鎮(zhèn)咳。 ⑵輕度或無(wú)：縮瞳、便秘。3.成癮性及戒斷癥狀 長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生；突然停藥出現(xiàn)戒斷癥狀。

8、原因？治療（可樂(lè)寧，美沙酮）4. 急性中毒 對(duì)癥，納洛酮【禁忌癥 】 分娩及哺乳期婦女、支氣管哮喘、肺心、顱腦外傷、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害。,,可待因（codeine） 甲基嗎啡特點(diǎn)po F為50%；肝臟代謝，10%轉(zhuǎn)變成嗎啡；與嗎啡相比的效價(jià)強(qiáng)度：鎮(zhèn)痛1/12，止咳1/4；呼吸抑制較輕；欣快和成癮性低于嗎啡；用于鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳。,第2節(jié) 人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶 pethidine(度冷丁dolant

9、in) 1937年【特點(diǎn)】1）po F為52%，t1/2與嗎啡相當(dāng)；2）主要為μ受體激動(dòng)劑。 A. 鎮(zhèn)痛的效價(jià)強(qiáng)度為嗎啡1/7-1/10； B. 有鎮(zhèn)靜、欣快、呼吸抑制、擴(kuò)張血管和免疫抑制； C. 無(wú)明顯止咳、止瀉或便秘作用； D. 耐受性和成癮性弱于嗎啡； E. 過(guò)量有明顯阿托品樣表現(xiàn)?！九R床應(yīng)用】1）代嗎啡治療各種劇烈疼痛；分娩止痛？；2）心源性哮喘輔助治

10、療；3）麻醉前給藥和人工冬眠?！静涣挤磻?yīng)和禁忌癥】同嗎啡。,芬太尼(fentanyl) 強(qiáng)µ受體激動(dòng)劑，強(qiáng)于嗎啡100倍，起效快，作用時(shí)間短，成癮性小。用于各種劇痛，或與氟哌利多合用于神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。美沙酮(methadone) 強(qiáng)µ受體激動(dòng)劑；po F為92%；鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相似；欣快差成癮慢；用于鎮(zhèn)痛和海洛因脫癮治療或替代治療。,阿片受體部分激動(dòng)藥 噴他佐辛(pentazocine, 鎮(zhèn)痛新

11、) µ受體部分激動(dòng)劑和?受體激動(dòng)劑【特點(diǎn)】 ? 鎮(zhèn)痛效力為嗎啡1/3； ? 呼吸抑制為嗎啡1/2，但有ceiling效應(yīng)； ? 心血管主要是興奮—HR、BP↑； ? 無(wú)欣快，幾無(wú)成癮性，且有促癮作用； ? 用于各種慢性疼痛。,第3節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥曲馬朵(tramadol) 強(qiáng)度與噴他佐辛相似 治療量不抑制呼吸，亦不影響心血管功能， 不產(chǎn)生便秘等副作用. 用于中度和急慢性疼痛的鎮(zhèn)痛.

12、有成癮性.延胡索乙素及羅通定口服吸收良好，鎮(zhèn)痛作用較解熱鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)；對(duì)慢性持續(xù)性鈍痛效果較好；鎮(zhèn)痛作用與腦內(nèi)阿片受體無(wú)關(guān)；治療內(nèi)科性疼痛，分娩疼痛，疼痛引起的失眠等。,布桂嗪(bucinnazine) 又名強(qiáng)痛定(fortanodyn),鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，多用于神經(jīng)痛、炎癥性痛、外傷痛、痛經(jīng)、癌疼痛等，可成癮。,,Thank you！,阿片受體拮抗劑 (Opioid antagonists) 納洛酮(naloxon

13、e) 納曲酮(naltrexone)? 特點(diǎn)： 1. ?、?、?三受體拮抗劑， 2. 無(wú)內(nèi)在活性， 3. 能迅速逆轉(zhuǎn)激動(dòng)劑作用 。 應(yīng)用：搶救嗎啡類中毒。,,,Sydenham: ‘Among the remedies which it has pleased Almighty God to give to man to relieve his sufferings