施毅定稿xdr菌治療msd北京

1、廣泛耐藥菌（XDRO）與全耐藥菌（PDRO）感染的抗菌治療,施 毅南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸科,KPC流行現(xiàn)狀,,,主要內(nèi)容,1,2,多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略,MDR、PDR感染的治療與控制,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染,鮑曼不動桿菌感染,銅綠假單胞菌感染,KPC感染,,,,MDR致病菌的定義,MDR（multidrug resistance，多重耐藥）對8類抗菌藥物中3類或3類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（ex

2、tensive drug resistance，廣泛耐藥）對8類抗菌藥物中6類或6類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrug resistance，泛耐藥）對所有代表性抗菌藥物均不敏感,李春輝，吳安華. 醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌MDR、XDR、PDR的國際標(biāo)準(zhǔn)化定義專家建議（草案）. 中國感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.,以銅綠假單胞菌為例,,8類抗PA抗菌藥物類別及代表性藥物氨基糖苷類（慶大霉

3、素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內(nèi)酰胺類（氨曲南）；膦酸類（磷霉素）；多粘菌素類（粘菌素，多粘菌素B）,,MDR致病菌的定義,MDR（multidrug resistance，多重耐藥）對8類抗菌

4、藥物中3類或3類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（extensive drug resistance，廣泛耐藥）對10類抗菌藥物中8類或8類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrug resistance，泛耐藥）對所有代表性抗菌藥物均不敏感,李春輝，吳安華. 醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌MDR、XDR、PDR的國際標(biāo)準(zhǔn)化定義專家建議（草案）. 中國感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.,以

5、銅綠鮑曼不動桿菌為例,,10類抗PA抗菌藥物類別及代表性藥物氨基糖苷類（慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素類+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內(nèi)酰胺類（氨曲南）；膦酸類（磷霉素）；多粘菌素類（粘菌素，多粘菌素B）四環(huán)素類（多

6、西環(huán)素，替加環(huán)素）舒巴坦,,MDR致病菌的定義,MDR（multidrug resistance，多重耐藥）對≥3類抗菌藥物耐藥XDR（extensive drug resistance，廣泛耐藥）對除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥物耐藥PDR（pandrug resistance，泛耐藥）對所有抗生素耐藥,Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.,主要指

7、革蘭陰性菌,我國院內(nèi)感染的主要耐藥菌：產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬,G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.9%（2012）——73.0%（2013）我國耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G-菌檢出率高,胡付品等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-329胡付品等.中國感染與化療雜志.2014;14(5):369-378,產(chǎn)ESBL大腸埃希菌,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬,不動桿菌屬*,銅綠假單胞菌*,檢出率(%),,*

8、在G-菌中的檢出率,革蘭陰性桿菌中的四大金剛,54.0,31.8,13.38,16.39,,MDR菌感染顯著增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn),Schwaber MJ, et al.J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):913-20. A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123–130.,產(chǎn)ESBLs-腸桿菌科細(xì)菌感染

9、顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P＜0.001),死亡風(fēng)險(xiǎn)因素(RR),一項(xiàng)對納入16項(xiàng)相關(guān)的研究，對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的菌血癥患者的死亡率和延遲治療方案對臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析,患者相關(guān)的存活概率,隨訪時(shí)間(天),一項(xiàng)前瞻性、觀察隊(duì)列研究，對2007年8月至2011年12月，對納入758例因肺炎病情嚴(yán)重后入住ICU的患者，進(jìn)行相關(guān)MDR菌感染風(fēng)險(xiǎn)抗菌臨床治療結(jié)果研究,MDR細(xì)菌感染顯著

10、增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR:1.76 95%CI:1.16–2.65,P=0.01),MDR耐藥菌感染危害嚴(yán)重,MDR菌感染（%）,1. . Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 2.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(3):240–248,MDR菌感染增加VAP患者死亡率 1,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時(shí)間更長2,非產(chǎn)ESBL腸桿菌

11、感染患者,P＜0.05,住院時(shí)間（天）,一項(xiàng)來自J Microbiol Immunol Infect 的對照性研究，評估致病菌感染對住院時(shí)間的影響。,一項(xiàng)回顧性研究，評估臨床嚴(yán)重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療對VAP患者死亡率的影響,P=0.009,49/92,52/71,n=19,n=385,21天死亡的患者多未接受起始充分治療,起始未充分治療患者所占比例,OR=6.46，P<0.001,21天死亡的患者，74.6%為未

12、接受起始充分治療患者,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,一項(xiàng)前瞻性研究，入組產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者186例，評估臨床嚴(yán)重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗(yàn)性優(yōu)先覆蓋致病菌治療對患者死亡率的影響。,起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率,患者21天死亡率,P<0.001,起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上

13、,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對此類患者應(yīng)采用起始優(yōu)先覆蓋治療,患者存在以下高危因素長期住院(>14天)、入住ICU、既往接受抗菌治療、插管、機(jī)械通氣,考慮可能存在MDR感染風(fēng)險(xiǎn),首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染,既往接受頭孢菌素治療,既往接受頭孢菌素治

14、療增加產(chǎn)ESBL菌株感染風(fēng)險(xiǎn)，且國內(nèi)產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā),既往接受化療、皮質(zhì)激素治療、粒細(xì)胞缺乏等,鮑曼不動桿菌定植,考慮銅綠假單胞菌感染,根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征評估,鮑曼不動桿菌定植可增加感染風(fēng)險(xiǎn)；但另一方面，臨床不動桿菌定植較為多見,關(guān)注MDR風(fēng)險(xiǎn)，從容應(yīng)對多重耐藥,MDR感染治療原則：針對可能的致病菌，能單藥的就單藥；不能單藥的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療,中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào).2012年10月11日.A12-A13,導(dǎo)致革蘭陰性

15、桿菌廣泛耐藥的的危險(xiǎn)因素主要是長期的抗生素暴露，尤其是使用超廣譜抗菌藥物。,XDR菌感染的危險(xiǎn)因素主要是超廣譜抗生素暴露,Patel SJ,et al. Am J Infect Control.2014 Apr 8.,,,,,,,,,多變量分析：,一項(xiàng)病例對照研究，納入2007年至2012年16個(gè)ICU病房的XDR-GNB感染患者，病例組103例，對照組195例，探討XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素。,XDR腸桿菌科細(xì)菌感染的臨床特征,XD

16、R腸桿菌科細(xì)菌可較長時(shí)間寄殖于腸道（達(dá)數(shù)月），導(dǎo)致耐藥菌在的傳播，另有部分?jǐn)y帶菌可造成臨床感染。,XDR感染診治與防控專家共識.2014.,XDR不動桿菌感染的臨床特征,XDR不動桿菌感染最常見于醫(yī)院獲得性肺炎，主要發(fā)生在ICU病房有機(jī)械通氣的患者國內(nèi)近期的一項(xiàng)HAP流調(diào)顯示，不動桿菌屬為HAP的最常見病原菌，其中對碳青霉烯類耐藥為76.8%。,劉又寧, 等. 中華結(jié)核與呼吸雜志 2012; 35(10): 739-746.,XDR感

17、染診治與防控專家共識.2014.,XDR銅綠假單胞菌感染的臨床特征,1.XDR感染診治與防控專家共識.2014. 2.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識,,,主要內(nèi)容,1,2,多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略,MDR、PDR感染的治療與控制,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染,鮑曼不動桿菌感染,銅綠假單胞菌感染,KPC感染,,,,,,治療原則,XDR-GNB感染的抗菌治療原則,產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染專家共識推薦首選碳青霉烯治療,1.中華實(shí)驗(yàn)和臨床

18、感染病雜志 (電子版 ) 2010年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,2010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：院內(nèi)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的肺炎、菌血癥、腹腔感染及復(fù)雜尿路感染，推薦碳青霉烯為首選藥物,敏感率(%),N=651,N=477,N=402,N=635,N=203,N=148,N=140,N=192,2009年度Mohnar

19、in耐藥監(jiān)測：血標(biāo)本來源,,碳青霉烯類敏感率>99%，頭孢哌酮/舒巴坦敏感率<60%,碳青霉烯對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高,碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌活性最強(qiáng),與頭孢菌素類、氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等相比，碳青霉烯類藥物對產(chǎn)ESBL菌株活性最強(qiáng),敏感率,Zakariya Al Muharrmi et al. Oman Medical Journal 2008,23(2):78-81.,碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌始終保

20、持強(qiáng)大抗菌活性,SMART研究顯示：產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對亞胺培南和厄他培南的敏感率最高,一項(xiàng)全球性大型耐藥監(jiān)測，入選2002-2010年的30840株來自腹腔內(nèi)感染大腸埃希氏菌的臨床分離株，監(jiān)測厄他培南對大腸埃希菌的體外抗菌活性,Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8,哌拉西林/他唑巴坦,碳青霉烯類顯著降低患者病死率,采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者

21、14天病死率下降83%1,病死率(%),83%,(n=42),(n=29),1.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7.,使用碳青霉烯類治療的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者病死率最低，僅為3.7%,病死率,4/11,碳青霉烯類單藥治療,1/27,喹諾酮單藥治療(環(huán)丙

22、沙星),β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑,2/4,頭孢菌素單藥治療,2/5,未使用適當(dāng)抗菌藥物治療,7/11,,,產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中介或耐藥率高,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,接種物效應(yīng)即在高接種菌量時(shí)藥物對細(xì)菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時(shí)明顯升高的現(xiàn)象,即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳產(chǎn)

23、ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高雖然部分小樣本研究顯示， β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認(rèn)為其臨床療效還待大型研究進(jìn)一步證實(shí),無論經(jīng)驗(yàn)性治療還是靶向治療，碳青霉烯類組全因死亡率更低,Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother. 2012 Aug 21. doi:10.1093/jac/dks301,產(chǎn)ESBL腸桿菌科

24、細(xì)菌治療中，如果細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感，可以使用通常應(yīng)用于輕中度感染的患者主要的治療藥物是哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦,β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的地位,,小 結(jié),碳青霉烯類藥物是院內(nèi)感染最常見的耐藥菌—產(chǎn)ESBLs腸桿菌的首選單藥治療藥物β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑是部分適當(dāng)患者的治療選擇之一,,,主要內(nèi)容,1,2,多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略,MDR、PDR感染的治療,

25、產(chǎn)ESBL腸桿菌感染,鮑曼不動桿菌感染,銅綠假單胞菌感染,KPC感染,,,,,2012年中國CHINET非發(fā)酵菌對大多數(shù)常見藥物的敏感率為52%,臨床分離的非發(fā)酵菌（包括假單胞菌和不動桿菌屬）對受試藥物的敏感率為52-68%,敏感率(%),舒巴坦 他唑巴坦,汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,,針對MDR鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌或產(chǎn)KPC細(xì)

26、菌的感染,,碳青霉烯類+,氨基糖苷類喹諾酮類粘菌素類四環(huán)素類利福平β-內(nèi)酰胺類,碳青霉烯類聯(lián)合不同藥物對銅綠和不動的體外試驗(yàn)均有不同程度的協(xié)同效應(yīng),Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243–246,2012年中國CHINET不動桿菌屬對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<50%,敏感率(%),舒巴坦

27、 他唑巴坦,除多粘菌素B和阿米卡星外，不動桿菌屬細(xì)菌對大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為37-45%,汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療對MDR鮑曼不動的抗菌活性最佳,碳青霉烯類加多粘菌素抗菌活

28、性最優(yōu),亞胺培南+多粘菌素,美羅培南+舒巴坦,美羅培南+多粘菌素,舒巴坦+多粘菌素,30/30,21/30,22/30,16/30,J Med Asso Thai 2010; 93(2):161-71,亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強(qiáng),對25株MDR或泛耐藥(PDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好,頭孢哌酮/舒巴坦,多西環(huán)素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亞胺培南,1.Kiratisin P

29、et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243–246./2.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻(xiàn)中FICIs的判斷： FICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤4.0 相加作用； 4.0< FI

30、CIs 拮抗作用國內(nèi)FICIs的判斷： FICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤1.0 相加作用； 1.0< FICIs≤2.0 無關(guān)作用； 2.0< FICIs 拮抗作用,Lee NY, Ko WC, et al. Pharmacotherapy 2007;27:1506-11.,亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合抗耐亞胺培南鮑曼不動桿菌活性體外協(xié)同作用研究, 4 例患者,,,∑FIC = 部分抑菌濃度指數(shù).

31、a 瓊脂稀釋法 b 舒巴坦為固定濃度 8μg/mL,舒巴坦,亞胺培南,亞胺培南 +舒巴坦 b,亞胺培南 +舒巴坦,(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同),棋盤法設(shè)計(jì) (∑FIC ),碳青霉烯類與舒巴坦制劑聯(lián)合對鮑曼不動桿菌具有很好的協(xié)同作用,亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染死亡率,含碳青霉烯類,含氨芐西林/舒巴坦,碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),

32、否(n=29),否(n=24),否(n=17),死亡率 (%),Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243–246,MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的專家共識：無論何種方案，碳青霉烯類皆是必不可少的藥物,,碳青霉烯類藥物延長給藥時(shí)間能增強(qiáng)對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用,Jea

33、n SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,,《熱病》鮑曼不動桿菌感染：如果碳青霉烯類敏感，則首選碳青霉烯類,1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332–3

34、39,2012年中國CHINET銅綠假單胞菌大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<80%,除多粘菌素B和阿米卡星外，銅綠假單胞菌對大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為60-75%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類對銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用,亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部

35、分協(xié)同作用,亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用,對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和 (FICIs)， FICIs=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤1.0 部分協(xié)同作用； 1.0< FICIs≤4.0 無關(guān)作用； 4.0< FICIs 拮抗作用MIC5

36、0/90:亞胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,碳青霉烯類聯(lián)合方案覆蓋銅綠假單胞菌的協(xié)同作用,Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical .2013.46(3):299-

37、303,,銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素,亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對銅綠假單胞菌的有效率>70%,有效率(%),對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)乙藥的MICETI<0.5 差；0.5≤ ETI<1 一般； 1≤ ETI<8 好；ETI ≥8 非常好 。有效率為好和非常好

38、的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:37–42,+ 磷霉素,碳青霉烯類聯(lián)合治療KPC感染可增加殺菌活性,碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南、美羅培南及厄他培南）與阿米卡星聯(lián)合治療KPC感染，殺菌活性較單藥治療強(qiáng),C38菌株,Log菌落數(shù) CFU/mL,時(shí)間(h),C50菌株,Log菌落數(shù) CFU/mL,時(shí)間(h),,GC:細(xì)菌生長對照組; AMK:阿米卡星; ETP:厄他培南; IP

39、M:亞胺培南; MEM:美羅培南；采用時(shí)間-抑菌曲線方法評估阿米卡星、厄他培南、亞胺培南計(jì)美羅培南對4中非重復(fù)的KPC菌株，比較聯(lián)合和單藥的殺菌活性,Le J,et al. J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10.,含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案治療KPC感染顯著降低死亡率,在聯(lián)合治療方案中包含碳青霉烯類抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合治療方案,6/31,22/72,死亡率%,Da

40、ikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.,含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案優(yōu)于不含碳青霉烯類方案,Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707,治療失敗率(%),3/36,18/63,5/21,10/36,34/72,32/59,A：≥2種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類B：氨

41、基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：≥2種有效藥物，不含碳青霉烯類E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當(dāng),A組優(yōu)于D、E、F和G組（A組相對于D、E、F和G組的P值非別為0.0.2、0.03、<0.0001和<0.0001）。,產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局按治療方案組分類,一項(xiàng)系統(tǒng)回顧，納入34項(xiàng)研究的298例患者進(jìn)行分析。主要目的是了解不同治療方案對產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效,5/14,雙碳青霉

42、烯類方案有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長,體外恒化器條件下KPC354菌株在24 h內(nèi)細(xì)菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL),對照組,厄他培南單藥,多利培南單藥,多利培南聯(lián)合厄他培南,時(shí)間(h),給藥方案,D 2g q8h,D 2g q8h+E 1g q24h,D 2g q8h+E 2g q24h,D：多利培南；E：厄他培南,24小時(shí)內(nèi)Log CFU/mL變化,多利培南單藥或聯(lián)合厄他培南的不同給藥方案在鼠大腿感染模型對K

43、PC354的治療效果比較,P < 0.008,P < 0.006,Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(6):3002-4.,,小 結(jié),鮑曼不動桿菌：如果碳青霉烯類敏感，首選碳青霉烯類，如果不敏感，可選擇以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療銅綠假單胞菌：可選擇碳青霉烯類聯(lián)合治療產(chǎn)KPC細(xì)菌：以碳青霉烯類為基礎(chǔ)聯(lián)合治療,以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的經(jīng)驗(yàn)性

44、治療可解決臨床常見的耐藥菌感染問題,碳青霉烯類,腸桿菌科(耐藥: ESBL, AmpC, MDR…),鮑曼不動桿菌,銅綠假單胞菌,厭氧菌或其它細(xì)菌,CRAB,CRPA,舒巴坦Cefoperazone- or ampicillin-),多黏菌素,磷霉素,環(huán)丙沙星,Extended coverage,Synergy resistance,阿米卡星,,替加環(huán)素,利福平,+,,,KPC,XDR腸桿菌科細(xì)菌感染的治療方案推薦,XDR感

45、染診治與防控專家共識.2014.,XDR鮑曼不動桿菌感染的治療方案推薦,XDR感染診治與防控專家共識.2014.,XDR銅綠假單胞菌感染的治療方案推薦,XDR感染診治與防控專家共識.2014.,XDR感染診治與防控專家共識.2014.,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,碳青霉烯類耐藥主要是銅綠假單胞、鮑曼不動桿菌和腸桿菌科細(xì)菌對碳青霉烯類耐藥的革蘭陰

46、性桿菌大多對多粘菌素敏感對耐碳青霉烯類有效的藥物單藥治療失敗，提出了聯(lián)合治療聯(lián)合治療通常以一種基礎(chǔ)藥物為主，最常用的是多粘菌素，也有用替加環(huán)素，甚至碳青霉烯類，聯(lián)合其他可能有效的藥物,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,1.多粘+碳青,3.多粘+替加,多粘菌素為基礎(chǔ),2.多粘+舒巴坦,抗菌藥物的聯(lián)合治療,4.多粘+磷霉素,5.多粘+氨基糖,6.多粘+利福平,3.多粘+替加,7.多粘+其他,抗菌藥物的聯(lián)合治療,

47、1.多粘+碳青,3.多粘+替加,1.碳青+舒巴坦,替加環(huán)素為基礎(chǔ),多粘菌素為基礎(chǔ),碳青霉烯為基礎(chǔ),2.碳青+替加3.碳青+氨基,1.替加+磷霉素2.替加+氨基糖,2.多粘+替加,抗菌藥物的聯(lián)合治療,以多黏菌素為基礎(chǔ)藥物時(shí)，一定要用負(fù)荷劑量；如果細(xì)菌產(chǎn)金屬ß內(nèi)酰胺酶，可以加用用氨曲南以碳青霉烯類為基礎(chǔ)藥物時(shí)，美羅培南2g，q8h，輸注3-4h；亞胺培南1g，q6h以舒巴坦為基礎(chǔ)藥物時(shí)，劑量9-12g/d，分次，q6-8h

48、，輸注3-4h以替加環(huán)素為基礎(chǔ)藥物時(shí)，通常用大劑量，首劑200mg，維持100mg，q12h磷霉素、氨基糖苷類、利福平單藥治療極易產(chǎn)生耐藥性，通常作為聯(lián)合治療藥物，不作為基礎(chǔ)用藥其他聯(lián)合治療，如碳青霉烯類（多利、美羅）+氨曲南+其他類藥物,對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和KPC感染，碳青霉烯類藥物是基礎(chǔ)聯(lián)合治療藥物,此外，在治療MDR感染時(shí)應(yīng)注意藥物的給藥劑量和方案,抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量,Fishbain J e

49、t al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79–84,,汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：73-75,研究顯示，當(dāng)β內(nèi)酰胺類藥物T>MIC的時(shí)間達(dá)給藥間期的40%-50%時(shí)，預(yù)期可達(dá)85%以上的臨床療效專家認(rèn)為β內(nèi)酰胺類藥物治療重癥感染時(shí)，應(yīng)維持T>MIC時(shí)間達(dá)66%-100%,延長T>MIC的時(shí)間可達(dá)到最佳療效,對時(shí)間依賴性抗生素延長T&

50、gt;MIC的時(shí)間可達(dá)到最佳療效,,,,10億菌株中 2個(gè)耐藥突變株,10億菌株中200個(gè)耐藥突變株,10億菌株中僅有20000個(gè)野生株,耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增,,,野生株,耐藥突變株,免疫功能受損,,免疫功能健康,感染被清除,,,播散,,爆發(fā)流行,MIC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,野生株,耐藥

51、突變株,,在自身免疫系統(tǒng)幫助下,感染被清除,,X,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染被清除,,MPC,,避免耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增,,,,敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖,Cmax,,細(xì)菌被完全清除,Cmax>MPC時(shí)細(xì)菌完全被清除，避免耐藥,MPC-防細(xì)菌突變濃度,MPC（Mutant Prevention Concentration)藥物的

52、臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC的4-16倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達(dá)到根除感染目的同時(shí)，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,大劑量亞胺培南能獲得更長的T>MIC時(shí)間,當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，低劑量亞胺培南T>4×MIC

53、時(shí)間4×MIC時(shí)間仍>50%,%T>4×MIC,P<0.05,P<0.05,P<0.05,在8名健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)藥代動力學(xué)研究,Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163–1165,泰能對于鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌的MPC值 為64，對肺克的MPC值為32,鮑曼不動

54、桿菌,銅綠假單胞菌,大腸埃希菌,肺炎克雷伯菌,,,,亞胺培南單次1g給藥有效防止細(xì)菌耐藥,對于鮑曼不動和銅綠假單胞菌亞胺培南單次1g給藥，Cmax>MPC,,與低劑量(500mg)亞胺培南相比，亞胺培南大劑量(1g)給藥能獲得更高的血藥濃度和T>MIC時(shí)間當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，大劑量亞胺培南(1g q6h)的T>4ⅹMIC時(shí)間仍>50%研究顯示，亞胺培南(1g q8h) 治療MDR致病菌感染獲得40%T&g

55、t;MIC值的累積反應(yīng)率/目標(biāo)達(dá)成率均>90%，可作為MDR致病菌感染的給藥方案,權(quán)威指南/專家共識均推薦大劑量亞胺培南治療MDR致病菌感染,權(quán)威指南及專家共識推薦大劑量亞胺培南治療MDR致病菌感染,Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163-1165ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care