新生兒壞死性腸炎

1、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎,開封市兒童醫(yī)院外科景登攀,新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(Neonatal necrotizing enterocolitis ,NEC),臨床上以腹脹、嘔吐、便血為主要表現(xiàn)； 腹部X線平片以動力性腸梗阻，腸壁囊樣積氣，門靜脈積氣為特征； 病理以回腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸近端的壞死為特點(diǎn)。本病在近20年來有增加趨勢，主要是NICU的建立，早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒存活率增高，故本病發(fā)生率也隨之增加。在極低出生體重兒中，死于N

2、EC的患兒占早產(chǎn)兒死亡總數(shù)的10%。,極低出生體重兒的NEC發(fā)病率 荷蘭 6% ( 4%疑診、 2%確診) 美國 27% (17%疑診、10%確診) 加拿大 10% (確診) 澳大利亞 13% (17%疑診、10%確診)據(jù)報(bào)道，住院病人中新生兒NEC總發(fā)病率為4% （1~6%）,危險(xiǎn)因素,早產(chǎn)圍產(chǎn)期窒息感染RDS臍動靜脈插管術(shù)低溫休克

3、缺氧,先天心 （如PDA等）紅細(xì)胞增多癥貧血快速換血先天性胃腸道畸形喂養(yǎng)過多、增加過快,鼻—空腸喂養(yǎng)高滲配方乳高滲性藥物NEC流行期間的住院,【病因與發(fā)病機(jī)制】,目前對NEC的病因與發(fā)病機(jī)制還未完全明了，認(rèn)為NEC是未成熟腸道受細(xì)菌及其他多種因素單一或共同作用引起的粘膜病理改變。早產(chǎn)免疫因素 新生兒特別是早產(chǎn)兒腸內(nèi)T淋巴細(xì)胞數(shù)量少，分泌型IgA也少，故免疫功能低下，病原體及其毒素易進(jìn)入腸道內(nèi)，發(fā)生感染。,腸上

4、皮屏障不成熟 不成熟的腸道對高分子物質(zhì)有較高的通透性，因此新生兒腸道對細(xì)菌等病原體也易通透，促進(jìn)細(xì)菌附著于腸上皮。當(dāng)腸粘膜屏障受破壞時，腸內(nèi)細(xì)菌可穿過腸壁進(jìn)入血液或腸系膜淋巴結(jié)，引起敗血癥。 腸腔發(fā)育不成熟 分泌的胃酸較少，小腸表面微絨毛少，各種消化酶分泌少，酶的活性低，對各種毒素的水解能力下降，故腸道易受損害。胃腸蠕動能力差，食物易滯留，使細(xì)菌易滋長，造成食物發(fā)酵、腸脹氣。,喂養(yǎng)過度 大多數(shù)發(fā)生于人工喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒。加奶

5、過快，如配方奶增加的速度>40~60ml/kg.D，總量>150ml/kg.D，則NEC發(fā)生率增加。奶液配制過濃，滲透壓過高，足月兒>460mosm/L、早產(chǎn)兒>400mosm/L可損傷腸粘膜致壞死。高滲藥物溶液（消炎痛、維生素E、茶堿等）進(jìn)入胃腸道可能損傷腸粘膜。,感染目前不少學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌感染是產(chǎn)生NEC的主要原因。與本病有關(guān)的有克雷白氏桿菌、埃希氏大腸桿菌、綠膿桿菌和一些其他腸道致病力不高的細(xì)菌，還有

6、病毒與真菌〔見表〕。,新生兒出生后，腸內(nèi)很快出現(xiàn)細(xì)菌，如因某些原因發(fā)生腸內(nèi)菌群失調(diào)，過度繁殖的某種腸道菌群較易侵入腸粘膜引起炎癥。炎癥介質(zhì)可激活血小板活化因子（PAF）、腫瘤壞死因子（TNF）和其他細(xì)胞因子，與前列腺素等參與誘發(fā)NEC的共同通道導(dǎo)致腸道損傷。內(nèi)毒素也參與NEC發(fā)病機(jī)理的共同通道。內(nèi)毒素激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF及PAF，二者協(xié)同誘發(fā)腸道損傷。PAF可激活白細(xì)胞三烯（LT）釋放，引起局部動脈收縮致缺血?？死装资蠗U菌等細(xì)菌在

7、糖類存在下迅速繁殖，發(fā)酵產(chǎn)生氫氣，腸壁出現(xiàn)囊樣積氣。部分持不同意見學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌感染雖然是發(fā)生NEC的必要條件，但它不是NEC原發(fā)的原因，而是腸壁在窒息后受到缺血缺氧損傷的繼發(fā)感染。,缺氧缺血一向認(rèn)為圍產(chǎn)期窒息，腸壁缺血缺氧是發(fā)病的重要原因。因?yàn)樾律鷥褐舷r，為了保證重要的生命器官心腦等供血，減少腸道血管血流，致使腸壁缺血缺氧，腸粘膜受損害，最終導(dǎo)致NEC。有人持不同意見，他們認(rèn)為腸壁缺血缺氧可能是其他因素引起的繼發(fā)改變。例如細(xì)菌與

8、內(nèi)毒素侵入腸粘膜引起炎癥，損傷了腸粘膜毛細(xì)血管及其內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生NO減少，不能維持血管正常張力而收縮，導(dǎo)致腸壁粘膜缺血性損傷，產(chǎn)生NEC。,血管內(nèi)皮細(xì)胞,血管平滑肌細(xì)胞,L-精氨酸 NOS L-瓜氨酸 NADP+O2,NO,,,可溶性鳥苷環(huán)化酶,GTP,cGMP,蛋白激酶,蛋白磷酸化,,,,,,,Ca++,,血管舒張,NO擴(kuò)張血管平滑肌的機(jī)制,再灌注損傷 新生兒窒息、呼吸衰竭、休克、低血壓、低體溫、臍

9、血管插管、快速交換輸血、紅細(xì)胞增多癥、先天心（如PDA）等都可引起血循環(huán)的不穩(wěn)定性，使機(jī)體或某一器官缺血缺氧，恢復(fù)后可產(chǎn)生血流的再灌注，而加重組織的損傷。,新進(jìn)展,最近國外研究NEC的發(fā)病機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)血小板活化因子（PAF）在NEC的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用。 PAF的生物學(xué)特征： PAF是一種具有廣泛生物活性的內(nèi)源性磷脂介質(zhì)，其合成受磷脂酸A2調(diào)節(jié)。 PAF在PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）作用下，乙?；鉃榱u基，完

10、全失去活性 。,PAF的生物效應(yīng)：促進(jìn)血小板、中性粒細(xì)胞聚集；釋放氧自由基，TNF-α，白介素、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物；促使血管擴(kuò)張和通透性增加；參予血栓形成、低血壓、肺動脈高壓，胃腸粘膜損害等疾病的炎癥反應(yīng)過程。,PAF受體（PAF-R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，PAF與細(xì)胞膜表面PAF-R結(jié)合后，通過磷脂酰肌醇降解途徑，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，引起PAF的生物效應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)表明：注射大劑量PAF，大鼠的空腸、回腸可迅速發(fā)生腸壞

11、死，而PCR檢測發(fā)現(xiàn)回腸PAF-R基因轉(zhuǎn)錄最高，而空腸為回腸的56%。,PAF引起腸壞死的作用機(jī)制粘附分子活性氧白三烯、兒茶酚胺、補(bǔ)體和磷酯酶A2（PLA2）TNF-α表達(dá)與NF-kB轉(zhuǎn)錄,粘附分子 在PAF作用下，可產(chǎn)生以多形核白細(xì)胞（PMN）活化、PMN與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附為特征的急性炎癥反應(yīng)，而粘附分子白細(xì)胞β2整合素在炎癥反應(yīng)中促使兩者的牢固的粘附與聚集，這表明粘附分子在腸損傷中的重要作用?；钚匝?PAF可

12、通過蛋白水解作用促使XD向XO轉(zhuǎn)化，XO利用分子氧 ，高活性超氧化物，在腸損傷發(fā)揮作用。,白三烯、兒茶酚胺、補(bǔ)體和磷酯酶A2（PLA2） PAF是一種血管舒張劑，但大劑量PAF卻誘導(dǎo)產(chǎn)生白三烯和去甲腎上腺素，而導(dǎo)致血管收縮，引起腸損傷。 PAF激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使C5參與NEC的形成。 PLA2參與多種炎癥反應(yīng)，并調(diào)節(jié)PAF合成。TNF-α表達(dá)與NF-kB轉(zhuǎn)錄 在PAF和TNF-α介導(dǎo)下，LPS（脂多糖）發(fā)揮作用，

13、可激活NF-kB轉(zhuǎn)錄，上調(diào)多種促炎因子，產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)。,小結(jié),早產(chǎn)、缺氧、腸道喂養(yǎng)，細(xì)菌感染均能引起體內(nèi)PAF水平增高，PAF通過激活其他炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，在NEC連鎖反應(yīng)中起重要作用。因此，開發(fā)和應(yīng)用選擇性強(qiáng)、效價(jià)高、副作用小的PAF拮抗劑，可成為臨床預(yù)防和治療NEC的最有效途徑。,【病理】,病理變化主要部位在回腸未端與升結(jié)腸近端，腸腔充氣，腸粘膜呈斑片狀或大片狀壞死，腸壁可有不同程度積氣，可見粘膜水腫、出血、潰瘍。鏡下粘膜呈凝

14、固性壞死、粘膜下層有彌漫性出血或壞死，嚴(yán)重者整個腸壁壞死，可伴有腸穿孔和腹膜炎。,【臨床表現(xiàn) 】,本病多見于早產(chǎn)兒，男多于女，生后2～3周內(nèi)發(fā)病，以2～10天為高峰，也有24小時內(nèi)發(fā)病或生后2個月才發(fā)病。輕癥只表現(xiàn)為腹脹及胃潴留，重者伴有中毒性腸麻痹。腹脹 常為首發(fā)癥狀，先有胃潴留然后出現(xiàn)腹脹如鼓，腹壁發(fā)亮，伴有腹膜炎時，腹壁發(fā)紅發(fā)亮，腸鳴音減少或消失。嘔吐 嘔吐物可呈咖啡樣或帶膽汁。腹瀉、血便 開始時為水樣便，1～2天后可

15、排血便，可呈鮮血、果醬樣或便中帶血絲。輕癥僅有隱血陽性。腹瀉次數(shù)不一，一天多達(dá)10多次不等。全身癥狀 體溫可有低熱或不升、拒食、反應(yīng)差，常出現(xiàn)呼吸暫停，心動過緩，嚴(yán)重時可出現(xiàn)紫紺、黃疸、皮膚出現(xiàn) 瘀斑、酸中毒及休克。并發(fā)癥 嚴(yán)重時可并發(fā)敗血癥、腸穿孔、腹膜炎。,【 X線檢查 】,腸管呈中度擴(kuò)張，腸腔內(nèi)可能有多個細(xì)小液平面；腸壁內(nèi)出現(xiàn)積氣，表現(xiàn)為局部密集的小泡沫透亮區(qū)，稱為腸壁囊樣積氣；門靜脈積氣影，自肝門脈處呈向上的樹枝樣透

16、亮影，可于4小時內(nèi)消失；氣腹則表示腸穿孔；腹腔積液表示腹膜炎。,【 NEC的分期】,Bell等根據(jù)臨床表現(xiàn)和X線將NEC分Ⅲ期（具體見表）。,NEC的Bell分期標(biāo)準(zhǔn),IA期－可疑NEC,全身癥狀 ：體溫不穩(wěn)定、呼吸暫停、心率減慢、嗜睡腸道癥狀：飼喂前胃潴留增加、輕度腹脹、嘔吐、大便潛血（＋） 放射線的癥狀：正?；蚰c擴(kuò)張，輕度腸梗阻治療：NPO，在培養(yǎng)之前使用抗生素三天.,IB期－臨床NEC,全身癥狀：同IA期 腸道癥狀：

17、直腸中排出鮮血 放射前癥狀：同IA期 治療：同IA期,ⅡA期－確診NEC（輕度）,全身癥狀：同IA期 腸道癥狀：同IA期，加上腸鳴音消失，腹部壓痛+/- 放射學(xué)癥狀：腸擴(kuò)張，腸梗阻，腸積氣征 治療：NPO，在24~48小時內(nèi)如果檢查是正常的，抗生素使用7~10天,ⅡB期－確診NEC（中度）,全身癥狀：同ⅡA期，加上輕度代謝性酸中毒，輕度血小板減少癥 腸道癥狀：同ⅡA期，加上腸鳴音消失，明確的腹部觸痛，+/-腹部蜂窩織炎或右下

18、1/4腫塊放射學(xué)癥狀：同ⅡA期，加上門靜脈積氣，+/-腹水 治療：NPO，抗生素使用14天，碳酸氫鹽糾正的中毒,ⅢA期－進(jìn)展期NEC,全身癥狀：同ⅡB期，加上低血壓，心率慢，嚴(yán)重的呼吸暫停，混合性酸中毒，DIC，中性粒細(xì)胞減少癥腸道癥狀：同ⅡB期，加上腹膜炎的癥狀，明顯的觸痛，及腹脹放射學(xué)癥狀：同ⅡB期，加上明確的腹水表現(xiàn) 治療：同ⅡB期，加上200ml/kg液體，正性肌力的藥物應(yīng)用，機(jī)械通氣治療，放液性腹穿刺術(shù)。,ⅢB期－進(jìn)

19、展期NEC,全身癥狀：同ⅢA期 腸道癥狀：同ⅢA期 放射學(xué)癥狀：同ⅡB期，加上氣腹 治療：同上，加上外科干預(yù),我們新生兒外科臨床對NEC進(jìn)行了分期治療，即將新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎分為 I、Ⅱ、Ⅲ期給予相應(yīng)的診斷與治療 ：I期為早期 NEC，臨床NEC,早期NEC的發(fā)現(xiàn)和及時治療對于預(yù)后至關(guān)重要。此期臨床特點(diǎn)有：1．臨床表現(xiàn)：有窒息或缺氧史，體溫不穩(wěn)，呼吸不規(guī)則，心動過緩，拒乳，嘔吐物含 膽汁或血性液，輕度腹脹，大便潛血陽性。2．

20、腹部x線為非特異性改變，胃腸道動力性充氣擴(kuò)張伴淺小散在液平，選擇性腸管積氣，結(jié)腸氣少或無氣。,此期為內(nèi)科保守治療的最佳時期，治療方面 ：(1)絕對禁食，時間不少于5天，腹脹較重者應(yīng)給予持續(xù) 胃腸減壓，使病變腸管充分休息，直至腹脹消失，大便潛血轉(zhuǎn)陰。 (2)全靜脈營養(yǎng)支持。(3)少量輸新鮮血漿 ，有助于提高抵抗力，部分病情較重的患兒可以考慮。(4)選擇有效抗生素。(5)使用多巴胺改善腸道微循環(huán)，用量按5—10ug·kg/min,

21、Ⅱ期為中期NEC，活動nec,此期NEC多能得到臨床確診：在 I期基礎(chǔ)上 ，腹脹進(jìn)一步加重，大便潛血持續(xù)陽性或肉眼可見的胃腸道出血，x線可見腸管擴(kuò)張明顯，腸間隙增寬 ，腸壁積氣或門靜脈積氣。對于 Ⅱ期NEC應(yīng)嚴(yán)密觀察，若少量腸壁積氣，無固定僵硬 腸袢，一般情況較好 ，可內(nèi)科保守治療，每6-12小時攝腹部立臥位片,有下列情況者考慮為Ⅲ期 NEC，即晚期NEC，危重NEC,應(yīng)積極選擇手術(shù)：(1)經(jīng)內(nèi)科保守l2—24小時無效，病情進(jìn)一步惡化，

22、酸中毒不能糾正，出現(xiàn)中毒性休克，甚至DIC者。(2)動態(tài)觀察腹部x線示腸梗阻或出現(xiàn)固定僵硬腸袢，固定僵硬腸袢是腸管壞死，失去活力的表現(xiàn)。(3)廣泛腸壁積氣或門脈積氣是病情危重或預(yù)后不良的征兆。(4)有腹部壓疼、腹壁紅腫 、腸鳴音消失等腹膜炎表現(xiàn)者。(5)大量消化道出血。(6)氣腹。(7)腹腔穿刺液呈棕褐色或有腸內(nèi)容物，提示有腸壞死或穿孔。,【實(shí)驗(yàn)檢查】,血常規(guī) 白細(xì)胞增高，核左移，血小板減少。大便常規(guī)與培養(yǎng) 鏡下可見數(shù)量不等的

23、紅細(xì)胞與白細(xì)胞，隱血試驗(yàn)陽性，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率約30-40%，以埃希氏大腸桿菌、克雷白氏桿菌、綠膿桿菌多見。血培養(yǎng) 大多為革蘭氏陰性桿菌，與大便培養(yǎng)結(jié)果大致相同。血生化 嚴(yán)重時可有代謝性酸中毒，電解質(zhì)紊亂，敗血癥時可有CRP持續(xù)升高。腹腔液培養(yǎng) 腹腔穿刺或手術(shù)時取腹腔液作培養(yǎng)，陽性率高。,腹部B超檢查：有時可見肝實(shí)質(zhì)及門脈內(nèi)間 歇出現(xiàn)氣體栓塞；有時還可

24、 見腹水及炎性團(tuán)塊。紅細(xì)胞膜表面的隱性抗原（TFC）陽性，有助于早期診斷。有報(bào)道，NEC最早癥狀出現(xiàn)前的8~28小時內(nèi)呼吸中的氫氣（H2）含量顯著升高。,【診斷與鑒別診斷】,凡新生兒特別是早產(chǎn)兒，圍產(chǎn)期有明顯缺氧史或其他誘因應(yīng)密切觀察，有精神面色改變，出現(xiàn)腹脹腹瀉時應(yīng)立即做腹部平片并行大便隱血試驗(yàn)，這對早期診斷有幫助，必要時可做腹部平片動態(tài)觀察，這是確診NEC最重要的方法。,臨床上應(yīng)與下列疾病相鑒別：

25、中毒性腸麻痹；機(jī)械性小腸梗阻；先天性巨結(jié)腸；腸扭轉(zhuǎn)；自發(fā)性胃穿孔；胎糞性腹膜炎；新生兒出血癥。 可根據(jù)NEC臨床典型癥狀與體征，放射影像學(xué)檢查進(jìn)行鑒別診斷。,【預(yù)防】,提倡母乳喂養(yǎng)：新鮮母乳有多種免疫因子，而且母乳中的PAF-AH活性較高，是預(yù)防NEC的最好乳品。對早產(chǎn)兒特別是低出生體重兒，應(yīng)采用謹(jǐn)慎的每次少量增加進(jìn)乳量的喂養(yǎng)方法。對易患NEC的新生兒每日增加的奶量不能超過40~60ml/ kg ，每日總奶量不能超

26、過150ml/kg。NEC流行期保持環(huán)境的清潔衛(wèi)生，做好消毒隔離措施，防止交叉感染。,藥物腎上腺皮質(zhì)激素：對產(chǎn)前母親應(yīng)用皮質(zhì)激素有預(yù)防NEC作用，有報(bào)道對母親產(chǎn)前未接受皮質(zhì)激素治療的早產(chǎn)兒在產(chǎn)后進(jìn)行激素治療（地塞米松 2mg/kg.D，IV）可明顯降低NEC的發(fā)病率及死亡率。免疫球蛋白：口服免疫球蛋白制品(IgA與IgG)可降低NEC發(fā)病率。但靜脈用丙球無預(yù)防作用?？诜咕兀罕M管有口服氨基糖甙類抗生素預(yù)防NEC的報(bào)道，但對其療

27、效有爭議，大多主張不用，以免產(chǎn)生耐藥菌株，反而有害。 有報(bào)道新生兒在開始喂養(yǎng)前48小時預(yù)防性口服萬古霉素可降低NEC發(fā)病率。,【治療】,禁食對可疑的NEC的患兒應(yīng)開始禁食，禁食時間應(yīng)根據(jù)病人的臨床情況而確定。輕癥5～10天，重癥需要禁食2周或更長，同時立即插胃管，進(jìn)行胃腸減壓。待腹脹消失后可開始試喂，以新鮮母乳為宜，或1：1配方奶，從少量（3～5ml/次）開始，逐漸加量。喂奶前先抽胃內(nèi)容物，如有積乳，可停喂1次，或減少原來喂奶

28、量。在喂養(yǎng)過程中，如有腹脹，嘔吐等癥狀復(fù)發(fā)，需再禁食。至癥狀消失后再從頭開始喂奶，有時需要反復(fù)多次。,靜脈補(bǔ)充液體與營養(yǎng) 禁食期間液體與營養(yǎng)物質(zhì)需從靜脈補(bǔ)充，液體量約為100~150ml/kg.D，病初熱卡為50kcal/kg.D，逐漸增至60~80kcal/kg.D。營養(yǎng)物質(zhì)包括葡萄糖、氨基酸、脂肪乳，電解質(zhì)與微量元素等?？股?可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用敏感抗生素，針對腸道桿菌可應(yīng)用廣譜的β－內(nèi)酰胺類抗生素如哌拉西林他唑巴坦

29、。如培養(yǎng)為耐藥金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，可選用萬古霉素（20~30mg/kg.D）靜滴。,抗休克治療 出現(xiàn)休克時可用生理鹽水，低分子右旋糖酐(10ml/kg)、血漿(10ml/kg)、 白蛋白(1g/kg)擴(kuò)容，多巴胺、多巴酚丁胺(均為5 ～ 10μg/kg.min)維持血壓。腎上腺皮質(zhì)激素 地塞米松（0.5～1mg/kg,每6～8小時一次），可阻滯血管舒緩素、防止產(chǎn)生激肽以終止內(nèi)毒素休克的發(fā)展。,支持療法 全血(10ml

30、/kg)、血漿(10ml/kg)或靜脈丙種球蛋白(400 ～ 1000mg/kg) 。其他 出現(xiàn)呼吸衰竭時要用呼吸機(jī)支持治療，要維持酸堿平衡，糾正電解質(zhì)紊亂，貧血者要輸血。輸血或血漿時應(yīng)注意輸血后發(fā)生溶血的危險(xiǎn)。PAF拮抗劑為今后治療NEC最有效途徑。,外科指征發(fā)生氣腹時，提示有腸穿孔，除個別小量氣腹且病情有好轉(zhuǎn)者，均應(yīng)立即手術(shù)治療；腹膜炎癥狀體征明顯，腹壁有明顯紅腫時，常示有腸壞死或有膿腫，應(yīng)考慮手術(shù)治療。內(nèi)科保守治療后

31、病情繼續(xù)惡化，酸中毒、休克不能糾正，甚或出現(xiàn)DIC時。,手術(shù)多以剖腹探查為主，根據(jù)腸管壞死情況決定腸造瘺或進(jìn)行腸切除腸吻合，近年來，有報(bào)道對極低出生體重兒NEC合并消化道穿孔不能耐受手術(shù)者，可先行腹膜引流術(shù)，病情穩(wěn)定后再考慮是否剖腹探查。西班牙一家醫(yī)療中心對一組NEC合并氣腹、腹膜炎重癥患兒，均首先采用腹膜引流，存活率達(dá)到82%，存活病例中64%只需腹膜引流不需剖腹手術(shù)，認(rèn)為NEC合并氣腹應(yīng)首先采用腹膜引流，需要剖腹手術(shù)病例，應(yīng)待生命穩(wěn)