新型溶栓藥htupa的研究進展

1、新型溶栓藥HTUPA的研究進展,孫英賢中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,我國ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)發(fā)病率高；經(jīng)靜脈溶栓治療是治療急性ST段抬高型心肌梗死的有效方法；理想的溶栓藥物應(yīng)該具備安全、有效、給藥方便的特點，現(xiàn)有的溶栓藥物不能滿足；有研究顯示，在2-3，4-6或7-12小時內(nèi)接受溶栓治療可分別降低病死率25%,18%和14%。溶栓治療尤其是我國基層醫(yī)院救治急性心肌梗死患者的必要手段。,溶栓藥的發(fā)展迅速，目前把溶栓藥

2、分為三代:第一代的溶栓劑有尿激酶(UK)和鏈激酶(SK)；第二代為組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)、乙酞化纖溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物(APSAC)和尿激酶原(Pro一UK)；第三代溶栓藥物是應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)對第一代和第二代溶栓藥物進行改造, 在特異性、半衰期、溶栓效率等方面進行改進和提高, 但目前大多處于實驗階段。主要包括瑞替普酶(r-PA)、替尼普酶(TNK-t-PA)、蘭替普酶(1a

3、noteplase, NPA)、孟替普酶(monteplase)以及重組葡激酶（r-SaK）；其中，第三代溶栓劑特點:纖維蛋白特異性高、半衰期長、彈丸式靜脈注射、對PAI-1敏感性降低。,溶栓藥的發(fā)展,溶栓藥物應(yīng)用現(xiàn)狀,目前用于急性心梗的溶栓藥有尿激酶、鏈激酶、rt一PA等。尿激酶、鏈激酶是第一代非纖維蛋白選擇性溶栓藥，其價格便宜，但溶栓后冠狀動脈再通率低；纖維蛋白選擇性溶栓劑如重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓再通率高，

4、降低病死率優(yōu)于鏈激酶，但價格昂貴；rt-PA只在有纖維蛋白存在的情況下,才可在纖維蛋白表面激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶發(fā)揮其纖溶作用,而當無纖維蛋白存在時rt-PA的纖溶酶原激活作用很小，從而使其更有效、更安全。但是，rt一PA半衰期短,需要一個復(fù)雜的給藥系統(tǒng),涉及到單劑注射后還要進行分鐘的輸注。治療輸注的時間以及醫(yī)療過失的風(fēng)險會隨著首次負荷量,給藥方式的復(fù)雜而增加。因此,研制一種療效優(yōu)于或相當于rt-PA,使用方法簡單的溶栓藥物顯得

5、十分必要。,新型溶栓藥HTUPA的研發(fā),人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑(Human Tissue Urokinase Type Plasminogen Activator, HTUPA),是北京裕華能生物科技有限公司針對上述藥物的特點,通過基因工程技術(shù)對組織型纖溶酶原激活劑進行改造,將UK的部分片斷與rt-PA融合,研制出的新型的嵌合重組溶栓藥物。HTUPA是通過基因工程技術(shù)將UK的部分片斷與rt-PA融合而成的一種新型融合蛋白藥物,分

6、子量約為84,000Da(因其糖化程度有所差異)。其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計是在rt-PA的EGF區(qū)及Kl區(qū)插入Ku,而使其擁有更強的纖維蛋白親和力和更長的清除半衰期。該品半衰期相對較長，一次靜脈推注纖溶活性持續(xù)時間超過 60 分鐘（rt-PA僅維持3分鐘），可進行靜脈推注給藥，不需靜脈點滴及重復(fù)給藥，因而給藥方便，而在療效上卻與rt-PA相當，安全性較好。,HTUPA-結(jié)構(gòu),環(huán)球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH

7、INC.,動物實驗證實研究顯示，單次靜脈注射 HTUPA，具有溶解血栓的作用。狗冠狀動脈溶栓試驗顯示，靜脈推注HTUPA，在0.5mg/kg至4mg/kg劑量范圍內(nèi)有明顯劑量相關(guān)性的溶栓作用。,HTUPA動物實驗,將改進的Amplatz導(dǎo)管經(jīng)左頸總動脈送入冠脈開口，用銅圈誘發(fā)血栓；觀察溶栓時間及再通的持續(xù)時間（即再閉塞時間）；結(jié)果：開通快，持續(xù)時間長。,血管再通效果,環(huán)球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIO

8、TECH INC.,HTUPA動物實驗,,HTUPA, 6 mg iv bolus (N=6),rt-PA, 6 mg iv bolus (N=3),Time, Minutes,% of Peak Activity,% of Functional Activity,環(huán)球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH INC.,藥代動力學(xué)研究---狗,HTUPA動物實驗,藥物活性,藥物功能活性,HTUPA在中國國內(nèi)健康成人志

9、愿者上完成的Ⅰ期臨床試驗,共納入56名志愿者，其中，男女各28人；年齡：20-40歲；經(jīng)完善的病史采集、體格檢查、心電圖、實驗室檢查等確定身體健康；24名進行藥代動力學(xué)研究：隨機分為：10、20、30毫克組；32名進行安全性研究：隨機分為：5毫克、10毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克組；（確認低劑量無不良反應(yīng)后再進行高劑量）,HTUPA藥代動力學(xué),,給藥劑量：10-30毫克,HTUPA安全性和耐受性-不良事件,在整

10、個臨床試驗過程中，有4例受試者在靜脈注射HTUPA后發(fā)生不良事件：5mg組有一例受試者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過性升高（48h谷丙轉(zhuǎn)氨酶的值為73.0），給藥后6-8天復(fù)查恢復(fù)到正常范圍內(nèi)，可能與藥物無關(guān)。10mg組有一例女受試者給藥后4h血清總膽紅素升高（57.6umol·L-1），受試者并無不適。12h后恢復(fù)正常。這可能與藥物的藥理作用有關(guān)，但不屬于用藥后的不良反應(yīng)。20mg組有一例男受試者給藥30s后出現(xiàn)面紅、頭熱，5min后

11、自行恢復(fù)，并無其它異常。在文獻中無頭熱的不良反應(yīng)，因此與藥物劑量無關(guān)，根據(jù)臨床前動物長期毒性實驗及臨床應(yīng)用資料，面紅、頭熱與試驗藥物可能無關(guān)，可能與受試者個體差異相關(guān)也可能與自身心理緊張有關(guān)。35mg組有一例男受試者給藥后18min牙齦出血，查體見：左上第一橫牙牙齦處有一小傷口，并有少量滲血。伴有心率加快與血壓升高，經(jīng)局部壓迫止血后1h，牙齦皮膚破潰處皮膚愈合。追問病史：晨起刷牙時牙齦出血。該現(xiàn)象只是藥理作用所致，可能不屬于藥物導(dǎo)致的

12、不良反應(yīng)。,HTUPA臨床應(yīng)用研究,在臺灣開展的HTUPA用于腦梗塞發(fā)病5小時之內(nèi)進行溶栓治療的臨床研究,臺灣地區(qū)：入選標準：急性腦梗塞，年齡大于20歲，腦部任何部位的缺血，經(jīng) NIHSS 認定有嚴重的，可測量的行為障礙。頭部 CT 掃描確認沒有顱內(nèi)出血和腫瘤。 行為障礙由 NIHSS 定義為：NIHSS≥9 and≤20 (腦干缺血性梗塞的病人，NIHSS > 20 可以包含在本次參與試驗的病人中)。所有參與試驗的病人

13、應(yīng)在癥狀出現(xiàn) 5 小時內(nèi)，靜脈注射給予試驗藥物。,排除標準：睡覺醒來出現(xiàn)癥狀；顱內(nèi)出血或治療以前，頭部 CT 檢測顯示顱內(nèi)微血管梗死灶>1/3；盡管顱內(nèi) CT 檢測正常，臨床病理報告認為珠網(wǎng)膜下出血；腦卒中患者，癲癇發(fā)作不明顯；其它類型的腦卒中，腦部腫瘤，大腦出血；臨床試驗登記前 3 個月之內(nèi)，有缺血性梗塞的經(jīng)歷；臨床試驗登記前 14 天之內(nèi)，經(jīng)歷了重要的外科手術(shù)；臨床試驗登記前 21 天之內(nèi)，有胃腸道和泌尿系統(tǒng)出

14、血史；已知的出血體質(zhì)；臨床試驗登記前 3 周之內(nèi)，經(jīng)歷了新近的透壁心肌梗死和心包炎；顱內(nèi)腫瘤，動靜脈劑型和動脈瘤；其它身體狀況異常，包括中度到重癥肝炎或腎臟疾病，懷孕或需要護理的病人，嚴重的心臟病，有紅斑狼瘡史，癌癥患者(不包括非活動性非黑色素瘤的皮膚癌，原位宮頸管癌或者癌癥治愈 5 年以上)；血糖 400 mg/dl，血小板計數(shù) 180 mmHg 或舒張壓 > 110 mmHg)，隨訪過程中也未試用抗高血壓藥物治療

15、；有嚴重的肝病 (GOT/GPT ³ 3 X 高于正常水平)；血清肌酐含量 ³ 2 X高于正常水平；腎臟透析，其它所有與正常生理狀況不符，有可能影響受試者安全，影響對試驗結(jié)果的評價的患者都排除在試驗范圍之外。,給藥方法：所有受試患者在癥狀出現(xiàn) 5 小時之內(nèi)接受治療，每一位患者靜脈注射HTUPA一次。藥效學(xué)評價：參照National Institute of Health Stroke Scale (NIH

16、SS)，the modified Rankin Scale, Barthel Index and Glasgow Outcome Scale進行。安全性評價：主要依據(jù)為有癥狀和無癥狀的顱內(nèi)出血。,研究結(jié)果,2001年6月至2004年3月，入選35例患者給藥劑量：29例的劑量為0.3mg/kg；3例為0.35mg/kg；1例為0.4mg/kg。,研究結(jié)果,顱內(nèi)出血,安全性評價,研究結(jié)果,顱內(nèi)出血,安全性評價,有效性分析,亞

17、組接受0.3mg/kg的病例從開始接受治療時至90天的得分變化，在NIHSS中得分?2：從0%到38%；在校正Rankin量表評分中得分0或1：從0% 到45%；在Barthel索引表中評分?95：從3%到45%；在Glasgow結(jié)果量表中評分為1：從3%到45%。,研究結(jié)論,急性腦梗塞病人在癥狀出現(xiàn) 5 小時內(nèi)，一次性靜脈注射 HTUPA 0.3 mg/kg 是安全的，盡管在這項研究中，病例數(shù)較少，但是用藥后，神經(jīng)系統(tǒng)功能的改

18、善仍然是令人滿意的。,HTUPA治療急性ST段抬高性心肌梗死的多中心Ⅱa期臨床試驗,Ⅱa期臨床試驗,HTUPA臨床試驗研究,入選標準,①缺血性胸痛持續(xù)≥30分鐘；②持續(xù)性缺血性胸痛發(fā)作6小時以內(nèi)；③心電圖至少2個或2個以上肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1mV，或在相鄰2個或2個以上胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2mV；④年齡18歲~70歲，性別不限；⑤簽署知情同意書。,排除標準1）非ST段抬高性急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛；2）妊娠、哺

19、乳期、月經(jīng)期婦女；3）腦血管意外病史（腦出血史、蛛網(wǎng)膜下腔出血史、缺血性腦卒中史、TIA發(fā)作史）；4）嚴重進展性疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤）或預(yù)后不良使患者極度衰竭的疾病；5）4周內(nèi)有活動性的內(nèi)臟出血（如胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)出血，但月經(jīng)除外），或有未治愈的消化道潰瘍； 6）顱內(nèi)腫瘤、可疑主動脈夾層、動靜脈畸形、動脈瘤；7) 入院時血壓≥160/100mmHg，就診前血壓經(jīng)?！?70/110mmHg；,Ⅱa期臨床試驗,排除標準8) 目前

20、正在使用治療劑量的抗凝藥，如華法林等；9) 已知的出血傾向（止血或凝血功能障礙）；10) 新近（6個月內(nèi)）顱腦或脊柱手術(shù)史；11)2個月內(nèi)創(chuàng)傷史，包括創(chuàng)傷性心肺復(fù)蘇或較長時間（>10min）的心肺復(fù)蘇，或接受過外科大手術(shù)；6個月內(nèi)頭部外傷史；12)2周以內(nèi)接受過在不能壓迫部位的大血管穿刺；13)高度懷疑左心腔內(nèi)血栓（如二尖瓣狹窄并房顫）；14)糖尿病或其它疾病引起的眼底出血病史；15)嚴重肝、腎功能障礙史（ALT&g

21、t;正常上限3倍；肌酐>225μmol/L）；休克；16)感染性心內(nèi)膜炎、急性心肌炎、急性心包炎、膿毒性血栓性靜脈炎、嚴重感染部位存在的動-靜脈瘺；17)與以前部位相同的再梗死；18)正在參加其它臨床試驗；19)受試者使用血栓溶解藥物曾產(chǎn)生過敏性反應(yīng)；20)既往曾用HTUPA或rt-PA溶栓治療；已知對HTUPA和/或rt-PA及其成分過敏或禁忌者。,Ⅱa期臨床試驗,實驗方法,試驗藥物：注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激

22、活劑（HTUPA），規(guī)格：5mg/支，由北京裕華能生物科技有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20080301。用法用量：起始劑量與用法：注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑（HTUPA），前三例劑量：25mg/例，用10ml注射器抽取無菌注射用水10ml注入含HTUPA的西林瓶中，搖晃至藥物完全溶解，靜脈彈丸注射法給藥，給藥時間5~10秒。劑量調(diào)整：根據(jù)試驗結(jié)果（開通及出血情況），由主要研究者決定增加或減少劑量，其幅度為5mg/例，具體

23、設(shè)計如下圖：,Ⅱa期臨床試驗,起始劑量：25 mg/例,前3例結(jié)果分析,,1例發(fā)生嚴重出血等并發(fā)癥：劑量降至20mg/例,,1例發(fā)生嚴重出血等并發(fā)癥：劑量降至15mg/例,,2~3例血管未開通，且未出現(xiàn)嚴重出血等并發(fā)癥：劑量增至30mg/例,2~3例血管未開通，且未出現(xiàn)嚴重出血等并發(fā)癥：劑量增至35mg/例,,,2~3例血管開通，且未出現(xiàn)嚴重出血等并發(fā)癥劑量不變，累計完成10例,,,,,,,前10例結(jié)果分析,,血管開通率＜70%，

24、且未出現(xiàn)嚴重出血等并發(fā)癥（或僅少量出血，但發(fā)生率＜30%）：增加1次劑量，完成20例,血管開通率＞70%，且出現(xiàn)嚴重出血等并發(fā)癥（或出血發(fā)生率＞30%）：降低1次劑量，完成20例,血管開通率＜70%，并出現(xiàn)嚴重出血等并發(fā)癥（或出血發(fā)生率＞30%）：終止試驗,血管開通率＞70%，且未出現(xiàn)嚴重出血等并發(fā)癥（或僅少量出血，且發(fā)生率＜30%）：劑量不變，完成20例,30例結(jié)果分析，Ⅱa試驗結(jié)束,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Ⅱ

25、a期臨床試驗,實驗方法,觀察周期：需觀察至溶栓后30天，分別于溶栓前、溶栓0.5h、1h、1.5h、2h、6h、12h、24h、48h、3d、7d、30d觀察。有效性指標：1、主要療效指標溶栓后90分鐘時冠狀動脈造影顯示的梗死相關(guān)動脈開通率；溶栓后30天內(nèi)全因死亡率。2、次要療效指標給予溶栓藥物后48小時內(nèi)梗死相關(guān)動脈再閉塞率；按照臨床指標判斷的給予溶栓藥物后的梗死相關(guān)動脈再通率。3、安全性指標：主要安全性指標

26、 出血事件及其發(fā)生率。次要安全性指標除了出血事件外的其它不良事件及其發(fā)生率。,Ⅱa期臨床試驗,結(jié)果和結(jié)論,主要有效性結(jié)果：1．32 例入組人群中，均按25mg/例用藥，未因嚴重出血或再通率較低而調(diào)整劑量。根據(jù)其冠脈造影檢查的再通率判斷，本品25mg/例的劑量可以推薦用于Ⅱb臨床試驗的用藥。2．32例受試者中，有2例未行溶栓后90分鐘的冠脈造影檢查（冠脈造影檢查率為93.75%），30例行溶栓后90分鐘的冠脈造影評價病例中

27、，TIMI分級達到3級者為21例，占70.00%，TIMI 2級+3級者26例，占86.67%；結(jié)合臨床再通判斷，其整體再通為率為83.87%。3．本試驗溶栓后30天未發(fā)生死亡病例，亦無心肌缺血復(fù)發(fā)、或再梗死發(fā)作。尚無進行靶血管重建術(shù)者。有33.33%的受試者進行了補救性PCI（8例）。,Ⅱa期臨床試驗,結(jié)果和結(jié)論,主要安全性結(jié)果：1．本試驗32例入組病例中，共發(fā)生1例1例次不良事件，發(fā)生率為3.13%（1/32），表現(xiàn)為牙齦出血。

28、程度為輕度，判斷與藥物可能有關(guān)。2．在生命體征方面，試驗藥對血壓、心率無不利影響，對呼吸體溫?zé)o明顯影響。在血、尿、大便常規(guī)及潛血檢查上，未發(fā)現(xiàn)明顯異常。3．在凝血功能方面，隨著溶栓的進行，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間較溶栓前延長，凝血酶原時間國際標準化比值增高，凝血酶原活動度下降，在溶栓后7天時恢復(fù)溶栓前水平。對于纖維蛋白原，隨著溶栓的進行，溶栓后6小時時較溶栓前下降，但降低幅度并不大，到溶栓后24小時恢復(fù)溶栓前水平，且溶栓后

29、7天并不下降，說明本品對血液中的纖維蛋白原影響較小，對纖維蛋白原存在高選擇性。4．對于心電圖PR間期、QRS間期，本品無不利影響，對于QTc間期，與溶栓前比較，在溶栓24小時、48小時出現(xiàn)延長（在此之前與溶栓前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義），而在溶栓后7天時并無延長，提示本品可能會延長QTc間期，但并未出現(xiàn)惡性心律失常。,Ⅱa期臨床試驗,結(jié)論,結(jié)論：經(jīng)多中心、劑量調(diào)整的研究方法進行了為期30天的臨床試驗結(jié)果顯示：由北京裕華能生物科技有限公

30、司開發(fā)的注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑（HTUPA），以25mg/例的劑量治療急性ST段抬高性心肌梗死，療效確切，且安全性良好，可以在Ⅱb期臨床試驗以此做為試驗組用藥劑量。,Ⅱa期臨床試驗,在大陸開展的HTUPA治療急性ST段抬高性心肌梗死的多中心Ⅱb期臨床試驗研究,研究名稱：注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑治療急性ST段抬高性心肌梗死的多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照的Ⅱb期臨床試驗；受試藥物通用名：注射用人組織尿激

31、酶型纖溶酶原激活劑；研究編號：20100120B,入選標準：①缺血性胸痛持續(xù)≥30分鐘；②持續(xù)性缺血性胸痛發(fā)作6小時以內(nèi)；③心電圖至少2個或2個以上肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1mV，或在相鄰2個或2個以上胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2mV；④年齡18歲~70歲，性別不限；⑤簽署知情同意書。共納入222名患者，其中1名失訪，最終221名進入統(tǒng)計分析；包括189名男性，32名女性；平均年齡55歲；rt-PA組110名，HTUPA組

32、111名。,試驗設(shè)計,隨機方法：隨機數(shù)字表盲法：單盲（給藥方法不同，無法雙盲）試驗藥物：試驗組：注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑（HTUPA），規(guī)格：5mg/支，由北京裕華能生物科技有限公司生產(chǎn)。對照組：注射用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA），規(guī)格：50mg/支，由勃林格殷格翰公司生產(chǎn)。,用法用量： 試驗組：注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑（HTUPA），25mg/例，用10ml的無菌注射用水或生理鹽水溶解，靜脈彈

33、丸注射法給藥，給藥時間5~10秒。對照組：注射用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA，商品名：艾通立），根據(jù)其說明書，總量≤100mg，先靜脈注射15mg，以后30分鐘按0.75mg/kg體重靜脈泵入（最大劑量50mg），剩余的按0.5 mg/kg體重在 60分鐘內(nèi)靜脈泵入。,試驗設(shè)計,試驗設(shè)計,合并用藥雙聯(lián)抗血小板藥物普通肝素β-受體阻滯劑、ACEI、ARB等,有效性和安全性評價,有效性評價主要有效性終點90分鐘冠

34、狀動脈造影再通率（冠脈造影率>50%） 基于臨床表現(xiàn)的再通率 次要有效性終點溶栓后30天內(nèi)的全因死亡率 溶栓后48小時內(nèi)梗死相關(guān)動脈再閉塞率 安全性評價 出血性不良事件發(fā)生率,療效評價,主要有效性終點－冠脈造影再通率,FAS分析數(shù)據(jù)集中，有193例(87.3%)進行了冠脈造影（試驗組96例、對照組97例）,再通率,TIMI3級血流率,療效評價,主要有效性終點－臨床表現(xiàn)再通率,再通率,28例未進行冠脈造影（試驗組15

35、例、對照組13例）,12 6,12 6,療效評價,主要有效性終點－整體再通率,療效評價,次要有效性終點－死亡率,2 5,7 6,療效評價,次要有效性終點－48小時內(nèi)IRA再閉塞率溶栓后48小時內(nèi)兩組均未出現(xiàn)非致死性再閉塞，溶栓后30天內(nèi)只有1例出現(xiàn)非致死性再閉塞，為試驗組，發(fā)生率為0.90%（1/111）。組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。次要有效性終點－其他臨床終點事件本試驗FAS集中，溶栓后48小時

36、內(nèi)和30天內(nèi)均未出現(xiàn)非致死性心肌缺血復(fù)發(fā)，僅試驗組有1例在2月后出現(xiàn)。組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。溶栓后30天內(nèi)累積共有47例行靶血管重建術(shù)，試驗組24例，發(fā)生率為21.62%（24/111）、對照組23例，發(fā)生率為20.91%（23/110）。,安全性評價,30 32,10 16,7 6,凝血功能,凝血時間,討論,HTUPA 25mg固定劑量，一次彈丸注射，給藥方便，適合基層醫(yī)院，甚至急救車給藥HTUPA 溶栓再通率

37、與rt-PA相當，且有高于rt-PA的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異。出血并發(fā)癥發(fā)生率與rt-PA無顯著差異,結(jié)論,經(jīng)多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照的研究結(jié)果顯示：由裕華能生物科技有限公司開發(fā)的注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活（HTUPA），治療急性ST段抬高型心肌梗死療效確切，與對照藥：勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的注射用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）相比，開通率相當，且安全性良好，給藥方便。HTUPA作為一種新型的溶栓治療藥物，療效