精準(zhǔn)降血糖鄭濤

1、,,,真正葡萄糖依賴性機(jī)制 精準(zhǔn)降血糖,,鄭濤 13867452077,2,中國(guó)糖尿病患病率迅速增長(zhǎng)患者達(dá) 9240萬(wàn),全國(guó)調(diào)查 20歲以上人口糖尿病患病率（2007~2008 年）,采用多階段分層整群隨機(jī)抽樣法，共測(cè)定20歲以上人群血糖46293人，糖尿病診斷參照1999年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn),,,,,,,,,,,,,,,,,9.7,11.4,8.2,0,3,6,9,12,15,總體,城市,鄉(xiāng)村,患病率（%）,Yang W

2、Y, et al. NEJM, 2010; 362, 1090-11,3,中國(guó)2型糖尿病患者 HbA1c 達(dá)標(biāo)率,,,中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查 2004華北、華南、華東、華西和東北5 個(gè)地區(qū)49 家市級(jí)中心醫(yī)院參與分析的患者 2248 例,Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45,潘長(zhǎng)玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004,達(dá)標(biāo)率（%）,,,,,,,,25.9%,,,,29.

3、5%,,,,44.6%,,,,,,,0,10%,20%,30%,40%,50%,,,,,,<6.5%,6.5 - 7.5%,>7.5%,,達(dá)標(biāo)率（%）,,,,,26.8%,28.3%,,,,,,,0,10%,20%,30%,40%,50%,,,,,,<6.5%,< 7.0%,>8%,,41.1%,平均HbA1c：7.6%,平均HbA1c：7.7%,中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查 2006中國(guó)18個(gè)城市60家醫(yī)院登

4、記治療超過(guò)12個(gè)月的糖尿病患者參與分析的患者 2702 例,4,中國(guó)糖尿病控制面臨的挑戰(zhàn),,,,,高患病率,,低達(dá)標(biāo)率,5,低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的重要障礙,UKPDS (2型糖尿病),DCCT (1型糖尿病),1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,6,VADT低血糖是心血

5、管事件的重要危險(xiǎn)因素,,,,對(duì)心血管有益,對(duì)心血管有害,EASD 2008,風(fēng)險(xiǎn)化,7,理想的血糖控制,HbA1c持續(xù)達(dá)標(biāo)減少血糖波動(dòng)：改善餐后高血糖避免低血糖,1) 陸菊明，中華糖尿病雜志，2009, 1(1): 9~11 2) 賈偉平等，中華內(nèi)分泌代謝雜志, 26(3): 261~4,8,人體內(nèi)的腸促胰素,9,N=10 patients with type 2 diabe

6、tes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.,,,,,,,,,葡萄糖(mmol/L),胰高血糖素(pmol/L),,,時(shí)間 (分鐘),,,250,200,150,100,50,15.

7、0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰劑GLP-1 輸注,,,胰島素(pmol/L),,,,,,,,,,,,,,,,,,,Infusion,Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.,*p<0.05 GLP-1 vs. 安慰劑,GLP-1以葡萄糖依賴方式 促胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌,10,Endocrinolog

8、y. 2004;145:2653–2659; Lancet. 2002;359:824–830; Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Diabetes Care. 1996;19:580–586; Diabetes Care. 2003;26:2929–29

9、40. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507–2514.,全球首創(chuàng)的DPP-4抑制劑西格列汀(捷諾維?) 24小時(shí)增強(qiáng)GLP-1,降血糖,11,西格列汀(捷諾維?)真正葡萄糖依賴性降糖,Farret A, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(6):647-56.,12,服藥后兩小時(shí)進(jìn)行的OGTT試驗(yàn)中，西格列汀25或者200mg可以顯著降低血糖 (P <0

10、.001)，與安慰劑相比較，血糖線下面積 (AUC0–240 min) 分別降低22 和26%。* 西格列汀100mg qd降糖作用與200mg qd類似。,N=55 ， 2型糖尿病患者,葡萄糖負(fù)荷,給藥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,120,160,200,240,280,

11、320,0,1,2,3,4,5,6,時(shí)間 (小時(shí)),,,血糖,,26%,,p<0.001 for both dose comparisons to placebo for AUC,,,,,,,,,,,1）Herman et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91: 4612–-4619 2）Raz I et al. Diabetologia, 2006; 49: 2564-

12、2571,,,,,,,,西格列汀(捷諾維?) 2小時(shí)快速起效降糖,13,,,,24小時(shí)葡萄糖加權(quán)平均值：-32.8 mg/dL（-1.82 mmol/L），p<0.001,Brazg RL et al. Poster presented: at American Diabetes Association; June 10–14, 2005; San Diego, Calif.,葡萄糖（mg/dL）,8:00 第1天,13:00

13、,19:00,0:00第2天,7:30,100,120,140,160,180,240,200,220,第1劑7:30,第2劑18:30,早餐,午餐,晚餐,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,時(shí)間,西格列汀(捷諾維?) 24小時(shí)平穩(wěn)降糖,14,臨床研究1：西格列汀(捷諾維?)亞洲人18周 單藥安慰劑對(duì)照研究,,,,AHA=降糖藥; FPG=空腹血糖; qd=每日一次; R=隨機(jī); T2DM=2型糖尿病. *西格列汀與安慰劑按2:1隨機(jī)分組.,,,單盲安慰劑,,,篩選期,中國(guó)、印度和韓國(guó)的T2DM患

15、者?18 歲未使用AHAHbA1c ?7.5% 且 ?11%使用AHA HbA1c ?7% 且 ?10%,,,,,,雙盲治療期,飲食/運(yùn)動(dòng)導(dǎo)入期,,,R*,,單盲安慰劑導(dǎo)入期,7.5 %? HbA1c ?11% 7.2 mmol/L ? FPG ?15.5 mmol/L,第 –5周,第 –2周,第1天,第6周,第12周,第18周,西格列汀 100 mg qd (n=352),安慰劑 (

16、n=178),,,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106–116.,停止，如果FPG 持續(xù),,,,,,,>15.0 mmol/L,,>13.3 mmol/L,>11.1 mmol/L,篩選,導(dǎo)入,,18周西格列汀單藥安慰劑對(duì)照研究,總樣本量: 530例基線HbA1c： 8.7% vs 8.8%平均病程：2.1年 vs 1.9年,15,,,西格列汀平均降

17、低亞洲人群2小時(shí)餐后血糖 PPG 3.1mmol/l (P<0.001),西格列汀平均降低亞洲人群空腹血糖FPG 1.7mmol/l (P<0.001),Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106–116.,FAS=全分析集; LSM=最小二乘均數(shù); SE=標(biāo)準(zhǔn)誤.,西格列汀(捷諾維?):控制餐后&空腹血糖,18周西格列汀單藥安慰劑對(duì)照研究,,16,西格列

18、汀(捷諾維?)單藥治療HbA1C降低1.0%及1.4%,,FAS=全分析集; LSM=最小二乘均數(shù).,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106–116.,,,,,,,,,,,,,,,,,–1.0% (–1.2 to –0.8),–1.4% (–2.0 to –0.7),–1.6,–1.4,–1.2,–1.0,–0.8,–0.6,–0.4,–0.2,0,總隊(duì)列基

19、線HbA1c= 8.7%(n=339),亞組基線HbA1c ≥ 10%(n=72),減去安慰劑后 HbA1c LSM 改變， %,西格列汀 100 mg qd,(FAS人群),18周西格列汀單藥安慰劑對(duì)照研究,17,臨床研究2：西格列汀(捷諾維?)單藥治療 HbA1c達(dá)標(biāo)率與二甲雙胍相似,Aschner P, et al.Diabetes Obes Metab. 2010.12(3): 252-261.,雙盲隨機(jī)對(duì)照研究：

20、1050名2型糖尿病初始用藥患者,基線HbA1c6.5%-9.0%，隨機(jī)進(jìn)入西格列汀100mg 或 二甲雙胍組（滴定劑量最大至2000mg),治療24周。西格列汀單藥治療24周HbA1c的達(dá)標(biāo)率與二甲雙胍相似,18,,,,胰島功能異常,肝糖生成增多,胰島素抵抗,DPP-4抑制劑,二甲雙胍,針對(duì)核心病理生理,空腹餐后協(xié)同降糖,雙胍,DPP-4,雙胍 +DPP-4,+,+,++,++,+++,+++,DPP-4抑制劑與雙胍聯(lián)合協(xié)同增效,

21、1） Diabetes Care. 2006;29:2632–2637.2）Diabetes Care. 1998;21:1301–1305.3）Ann Intern Med. 2002;137:25–33. 4）J Clin Invest. 2001;108:1167–1174.5）Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 – 559,19,0 6 12

22、18 24 30 38 46 54 62 70 78 91 104,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,時(shí)間 (周),24周,持續(xù)期,延長(zhǎng)期,HbA1c (LS 均值%

23、),,,西格列汀 100 mg q.d. (n=22),,,二甲雙胍 500 mg b.i.d. (n=26),,,二甲雙胍 1000 mg b.i.d. (n=53),,,西格列汀 50 mg b.i.d. + 二甲雙胍 500 mg b.i.d. (n=64),,,西格列汀50 mg b.i.d. + 二甲雙胍 1000 mg b.i.d. (n=77),Data on file, MSD.,完成者人群,臨床研究3：2年觀察西格列汀

24、（捷諾維?） 單藥或雙胍聯(lián)合長(zhǎng)期改善T2DM患者HbA1c,20,10246例T2DM患者安全性匯總研究,在對(duì)這些研究的亞組的附加分析中，去除了磺脲或者胰島素作為背景藥物或者對(duì)照藥物的研究低血糖發(fā)生率研究結(jié)果：西格列汀組 3.1次/每100人年 (N=4175) 非暴露組 3.3次/每100人年 (N=3572)組間差異 = – 0.1 (95% CI: – 1.2, 0.9),Williams-Herman D e

25、t al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7,西格列汀(捷諾維?)和非暴露組相似,21,西格列汀組不良事件（≥1次) 的發(fā)生率與非暴露組相似,Williams-Herman D, et al.BMC Endocr Disord 2010.10(1): 7.,,22,,降糖目標(biāo)：精準(zhǔn)降血糖,ADA降糖目標(biāo)(2008)： 達(dá)標(biāo)就是盡可能使HbA1c接近正常值而無(wú)明顯低血糖發(fā)生,單藥低血糖發(fā)生率與安慰劑相

26、當(dāng) √,,,1. ADA.， Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12–S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187–192.3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients [pre

27、ss release]. December 17, 2008.,葡萄糖依賴性降糖,強(qiáng)效降糖促達(dá)標(biāo) √（單藥HbA1c降低1.0%及1.4%，雙胍加用與磺脲療效相似）,,,,,血糖生理范圍,,捷諾維零售價(jià)格：日費(fèi)用：9.14元 7片X100mg 69.3元/盒 14片X100mg 128.0元/盒,捷諾維? 日費(fèi)用9.14元,24,A1C 6.5 – 7.5%,,Monotherapy,2 - 3 Mos.,2

28、- 3 Mos.,,2 - 3 Mos.,Dual Therapy,MET,+,GLP-1 or DPP4 or TZD,SU or Glinide,,,,,,,,A1C 7.5 – 9.0%,,Dual Therapy,2 - 3 Mos.,2 - 3 Mos.,,Triple Therapy,MET,+,GLP-1or DPP4,+ TZD,GLP-1or DPP4,+ SU,TZD,,,,,,,,,,A1C > 9.0

29、%,,,,No Symptoms,,Drug Naive,,,Under Treatment,INSULIN± Other Agent(s),,,,,Symptoms,INSULIN± Other Agent(s),,,,,,INSULIN± Other Agent(s),,,,,,,Triple Therapy,,AGI α-Glucosidase InhibitorDPP4

30、 DPP-4 InhibitorGLP-1 Incretin MimeticMet MetforminSU SulfonylureaTZD Thiazolidinedione,A1C Goal ≤ 6.5%,MET,+,GLP-1or DPP4,± SU,TZD,GLP-1or DPP4,± TZD,,,,,,,,,,MET,+,GLP-1 or DPP

31、4,TZD,Glinide or SU,TZD,+,GLP-1 or DPP4,MET,+,AGI,,,,,,,,,,,,,MET,DPP4,GLP-1,TZD,AGI,,,,,,,,,MET +GLP-1 或 DPP4,+,TZD,Glinide or SU,,,,,,,,INSULIN± Other Agent(s),,,,,美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)AACE：推薦西格列?。ń葜Z維?）作為T2DM的一線治療藥物,25,

32、一線藥物治療,二線藥物治療,三線藥物治療,生活方式干預(yù),生活方式干預(yù),二甲雙胍,胰島素促泌劑或α糖苷酶抑制劑,胰島素促泌劑 或α糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮類藥物或,基礎(chǔ)胰島素 或預(yù)混胰島素,GLP-1受體激動(dòng)劑,胰島素促泌劑或α糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-4抑制劑,或,,,,主要治療路徑備選治療路徑血糖控制不達(dá)標(biāo) (HbA1C>7.0%), 則進(jìn)入下一步治療,,,2010年CDS指南推薦二甲雙胍控制不佳的患者

33、加用DPP-4抑制劑,DPP-4抑制劑,,四線藥物治療,基礎(chǔ)胰島素 + 餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物,基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素,,,,,,或,26,小 結(jié),中國(guó)2型糖尿病血糖達(dá)標(biāo)率仍不足50%；低血糖也是血糖達(dá)標(biāo)的重要障礙不同于傳統(tǒng)胰島素促泌劑，最新研發(fā)的DPP-4抑制劑 具有真正葡萄糖依賴性降糖機(jī)制西格列?。ń葜Z維®）強(qiáng)效改善高血糖，避免低血糖，減輕血糖波動(dòng),實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)降血糖，及HbA1c的持續(xù)改善捷諾維