注冊(cè)程序及材料編寫(xiě)要求

1、體外診斷產(chǎn)品注冊(cè)分析,有關(guān)說(shuō)明,國(guó)家局暨國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的簡(jiǎn)稱(chēng)省局暨省食品藥品監(jiān)督管理局的簡(jiǎn)稱(chēng)中檢所暨中國(guó)藥品生物制品藥品檢定所(NICPBP)的簡(jiǎn)稱(chēng)藥檢所暨省藥品檢驗(yàn)所的簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心暨國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)的簡(jiǎn)稱(chēng),《藥品注冊(cè)管理辦法》,2005年2月28日正式頒布2005年5月1日正式實(shí)施管理辦法共十六章，二百一十一條，近25000字。,藥品注冊(cè)分類(lèi),按注冊(cè)分類(lèi)： 新藥申請(qǐng)

2、 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng) 進(jìn)口藥品的申請(qǐng) 補(bǔ)充申請(qǐng)按藥品分類(lèi)：,新藥研究及注冊(cè)一般程序,臨床前研究藥檢所檢驗(yàn)臨床研究向省局申請(qǐng)藥品注冊(cè)報(bào)國(guó)家局受理中檢所復(fù)核藥審中心審評(píng)國(guó)家局審核發(fā)證,藥品注冊(cè)資料準(zhǔn)備,電子軟盤(pán)一份（包括注冊(cè)申請(qǐng)表及綜述資料）注冊(cè)申請(qǐng)表四份完整申報(bào)資料一套,省局受理及形式審查（30天）,提交原始記錄 a.批生產(chǎn)記錄 b.批檢驗(yàn)記錄新藥開(kāi)具藥品注冊(cè)檢驗(yàn)通知單,藥檢所檢

3、驗(yàn)（30天）,藥品注冊(cè)檢驗(yàn)通知單質(zhì)量研究資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、自檢報(bào)告樣品抽樣單開(kāi)具檢驗(yàn)用轉(zhuǎn)賬支票，交費(fèi),省局審批（5天）,交納初審費(fèi)領(lǐng)?。?a．藥品注冊(cè)申請(qǐng)表 b．省局審查意見(jiàn)表 c．現(xiàn)場(chǎng)考核報(bào)告表 d．省局受理通知書(shū)（新藥無(wú)）,國(guó)家局受理（5天）,提交資料三套（兩套原件，一套復(fù)印件）資料順序： a．藥品注冊(cè)表 b．省局審查意見(jiàn)表 c．現(xiàn)場(chǎng)考核報(bào)告表 d．省局受理通知書(shū)（新藥無(wú)）

4、 f．申報(bào)資料目錄 g．按項(xiàng)目編號(hào)排列的完整申報(bào)資料交納復(fù)審費(fèi)領(lǐng)取受理通知單（限新藥）,中檢所復(fù)核（30天）,如國(guó)家局認(rèn)為有必要，可以提請(qǐng)中檢所對(duì)注冊(cè)品種及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核,藥品審評(píng)中心評(píng)審（120天）,交納評(píng)審費(fèi)跟蹤藥品審評(píng)進(jìn)度按評(píng)審要求補(bǔ)充材料（如有補(bǔ)充通知應(yīng)在4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)齊）根據(jù)需要安排專(zhuān)人答辯,國(guó)家局審批（20天）,頒發(fā)新藥證書(shū)（研究單位）頒發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)（生產(chǎn)單位）,體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)（以HPV產(chǎn)品

5、注冊(cè)為例說(shuō)明）,注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)依據(jù)注冊(cè)資料資料規(guī)范與撰寫(xiě)要求有關(guān)問(wèn)題,注冊(cè)分類(lèi),二○○二年九月十七日 國(guó)家發(fā)布的《關(guān)于體外診斷試劑實(shí)施分類(lèi)管理的公告》（國(guó)藥監(jiān)辦[2002]324號(hào)） 明確了體外診斷試劑的分類(lèi)原則。體外生物診斷試劑按藥品進(jìn)行管理體外化學(xué)及生化診斷試劑等其他類(lèi)別的診斷試劑均按醫(yī)療器械進(jìn)行管理,按藥品進(jìn)行管理的體外生物診斷試劑包括,血型、組織配型類(lèi)試劑； 微生物抗原、抗體及核酸檢測(cè)類(lèi)試劑； 腫瘤標(biāo)

6、志物類(lèi)試劑； 免疫組化與人體組織細(xì)胞類(lèi)試劑； 人類(lèi)基因檢測(cè)類(lèi)試劑； 生物芯片類(lèi)； 變態(tài)反應(yīng)診斷類(lèi)試劑。,按醫(yī)療器械管理的體外試劑包括,臨床基礎(chǔ)檢驗(yàn)類(lèi)試劑；臨床化學(xué)類(lèi)試劑；血?dú)?、電解質(zhì)測(cè)定類(lèi)試劑；維生素測(cè)定類(lèi)試劑；細(xì)胞組織化學(xué)染色劑類(lèi)；自身免疫診斷類(lèi)試劑；微生物學(xué)檢驗(yàn)類(lèi)試劑。,注冊(cè)依據(jù),國(guó)家局藥品注冊(cè)司和醫(yī)療器械司于2002年和2003年分別出臺(tái)了《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（征求意見(jiàn)稿）和《

7、醫(yī)療器械體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（征求意見(jiàn)稿）。目前這兩個(gè)辦法仍然沒(méi)有頒布實(shí)施。,注冊(cè)依據(jù),現(xiàn)階段體外診斷試劑的注冊(cè)工作步驟依據(jù)新頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》。但注冊(cè)資料的要求仍然按照一九九九年頒布的《新生物制品審批辦法》附件11--用于檢測(cè)病原體的體外核酸擴(kuò)增(PCR)診斷試劑盒申報(bào)資料項(xiàng)目及要求來(lái)執(zhí)行。審評(píng)費(fèi)用按原二類(lèi)新生物制品新藥申請(qǐng)來(lái)收取。包括人體觀察審批費(fèi)初審600元／個(gè)品種、復(fù)審900元／個(gè)品種，申請(qǐng)生產(chǎn)審批費(fèi)初審33

8、00元／個(gè)品種、復(fù)審12000元／個(gè)品種；,注冊(cè)程序,體外診斷試劑的注冊(cè)程序雖然總體上要執(zhí)行新頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，但仍有兩點(diǎn)不同之處。一是產(chǎn)品檢驗(yàn)直接由中檢所進(jìn)行抽檢，不需要通過(guò)藥檢所。二是藥物臨床研究不需要國(guó)家局的審批，可自行按GCP要求組織實(shí)施。,注冊(cè)資料,1.新生物制品證書(shū)/生產(chǎn)申請(qǐng)表。2.研究工作總結(jié)。3.新體外診斷用品的名稱(chēng)，選題目的和依據(jù)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)的研究現(xiàn)狀及生產(chǎn)使用情況綜述及主要參考文獻(xiàn)資料，專(zhuān)利檢

9、索資料。4.產(chǎn)品的研制報(bào)告5.連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品的原始制造檢定記錄復(fù)印件，及中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)這三批產(chǎn)品進(jìn)行檢定的報(bào)告書(shū)。6.穩(wěn)定性試驗(yàn)資料7.臨床使用考核資料8.制造檢定規(guī)程草案9.使用說(shuō)明書(shū)10.包裝材料及各組份標(biāo)簽實(shí)物或樣稿。,注冊(cè)資料規(guī)范與撰寫(xiě)要求,新生物制品證書(shū)/生產(chǎn)申請(qǐng)表,原來(lái)的新生物制品證書(shū)/生產(chǎn)申請(qǐng)表已經(jīng)不用，目前國(guó)家所有的藥品注冊(cè)統(tǒng)一采用國(guó)家局制作的藥品注冊(cè)申請(qǐng)表填報(bào)軟件填寫(xiě)，藥品注冊(cè)申請(qǐng)表共有三頁(yè)

10、。,研究工作總結(jié),包括研究結(jié)果的全面總結(jié)，產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控等方面的綜合評(píng)價(jià)。對(duì)從立題一直到產(chǎn)品研究成型的全過(guò)程進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧。,產(chǎn)品名稱(chēng) ,選題目的和依據(jù) ,國(guó)內(nèi)外有關(guān)的研究現(xiàn)狀及生產(chǎn)使用情況綜述及主要參考文獻(xiàn)資料 ,專(zhuān)利檢索資料。,診斷試劑命名是以檢測(cè)的被測(cè)物質(zhì)名稱(chēng)，加上相應(yīng)的檢測(cè)方法或者原理，輔以診斷或者檢測(cè)的字樣，再加上試劑或者試劑盒的方式組成。 被測(cè)物+方法+診斷（檢測(cè)）+試劑（盒）如被測(cè)物組分較多，可以按照類(lèi)別

11、或者其他替代名稱(chēng)命名。 專(zhuān)利檢索及科技查新報(bào)告申請(qǐng)人還應(yīng)當(dāng)提交對(duì)他人的專(zhuān)利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書(shū)，并承諾對(duì)可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé)。,產(chǎn)品的研制報(bào)告,原材料研究資料 包括主要原材料（如抗原、抗體、引物、探針、企業(yè)參考品、標(biāo)準(zhǔn)品等）的選擇、來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量分析和建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究資料。如果主要原材料從其他單位購(gòu)買(mǎi)，需提供購(gòu)買(mǎi)合同、供貨方提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量檢定報(bào)告，以及申辦人對(duì)該原材料的質(zhì)量檢定試驗(yàn)資料。

12、 特別是標(biāo)準(zhǔn)品或參考品（若有）的研究資料 包括活性測(cè)定用和理化分析用：對(duì)于已有國(guó)際或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（參考品）的制品，只需說(shuō)明其來(lái)源，對(duì)于創(chuàng)新性制品，需自己制備及全面檢定，并提供有關(guān)詳細(xì)資料。包括原材料的選擇、制備方法、標(biāo)定方法、標(biāo)定結(jié)果、定值準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、分裝與包裝條件等。,產(chǎn)品的研制報(bào)告,生產(chǎn)工藝研究資料 包括生產(chǎn)工藝研究及反應(yīng)體系的建立，如樣本類(lèi)型、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（如溫度等）、校準(zhǔn)方法

13、（如果需要）、質(zhì)控方法等確定的研究資料。臨界值（參考值及參考范圍）的研究確定資料。 質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)建立 包括檢定項(xiàng)目、指標(biāo)、方法、判定結(jié)果的確定依據(jù)質(zhì)量研究暨成品性能評(píng)價(jià)資料 （檢測(cè)范圍、檢測(cè)準(zhǔn)確性、檢測(cè)特異性、檢測(cè)靈敏度、精密度、干擾因素等），與國(guó)內(nèi)外同類(lèi)產(chǎn)品的比較等試驗(yàn)資料。要詳細(xì)說(shuō)明使用的檢測(cè)方法和結(jié)果。,連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品的原始制造檢定記錄復(fù)印件，及中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)這三批產(chǎn)品進(jìn)行檢定的報(bào)告書(shū)。,生物芯片申報(bào)

14、注冊(cè)時(shí)，應(yīng)連續(xù)生產(chǎn)3批，其生產(chǎn)批量應(yīng)當(dāng)不低于 3千人份/批 。中檢所抽樣量一般為企業(yè)自身檢定量的3倍。（一份做檢定，一份做復(fù)核，一份做留樣）此項(xiàng)資料應(yīng)原始、完整、真實(shí)、規(guī)范，包括生產(chǎn)全記錄及全部原液、半成品和成品的檢定記錄。生產(chǎn)記錄應(yīng)盡可能表格化檢定記錄包括檢定日期、樣品批號(hào)、數(shù)量、檢定方法、檢定材料、原始結(jié)果和結(jié)論等，如結(jié)果包括膠片或膜，應(yīng)附照片。,穩(wěn)定性試驗(yàn)資料,穩(wěn)定性試驗(yàn)資料:至少 3 批產(chǎn)品在儲(chǔ)存溫度條件下保存至效期后兩

15、個(gè)月的試驗(yàn)資料 ,及加速試驗(yàn)（如 37 ℃保存）的試驗(yàn)資料。 包括： 1）觀察指標(biāo)，檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)按成品檢定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 2）保存條件，通?？紤]保存溫度和時(shí)間，有些品種還要考慮光照、濕度等特殊條件； 3）試驗(yàn)結(jié)果，需提供具體的試驗(yàn)數(shù)據(jù)； 4）分析結(jié)果，得出結(jié)論。,臨床使用考核資料,國(guó)家尚沒(méi)有出臺(tái)相關(guān)法規(guī)進(jìn)行規(guī)范臨床試驗(yàn)的目的必須明確： 證明產(chǎn)品的適用范圍 證明該范圍的靈敏度(敏感性)

16、證明產(chǎn)品的特異性,臨床數(shù)據(jù)資料歸納,表 1 　評(píng)價(jià)產(chǎn)品試驗(yàn)真實(shí)性的資料歸納試 　驗(yàn) 有病(真陽(yáng)性) 無(wú)病(真陰性) 合 　　計(jì)陽(yáng) 　性 A B A + B陰 　性 C

17、 D C + D總 　數(shù) A + C B + D A + B + C + D靈敏度(真陽(yáng)性率) = A/ (A + C) ×100 % 特異度(真陰性率) = D/ (B + D) ×100 %假陽(yáng)性率 =B/ (B + D) 

18、15;100 % 假陰性率 = C/ (A + C) ×100 %,臨床考核要求,選擇 3 家以上省級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生單位（臨床試驗(yàn)基地或者經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局確認(rèn) ）用統(tǒng)一的方案進(jìn)行考核 ,提供一份總的臨床考核總結(jié)報(bào)告及各單位的分報(bào)告 ,附臨床考核原始數(shù)據(jù)。病例數(shù)一般不少于 1 000 例。陽(yáng)性病例 不少于1/3。臨床分報(bào)告應(yīng)蓋單位公章，而非科室行政章 。提供雙方臨床研究的協(xié)議。臨床所用的產(chǎn)品應(yīng)提供該批產(chǎn)品的制造檢定原始記錄

19、，并且檢定合格。,臨床考核總結(jié)報(bào)告應(yīng)包括,引言：應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明本臨床考核的目的。注明臨床試驗(yàn)考核單位名稱(chēng)，及與考核目的有關(guān)的考核單位情況簡(jiǎn)介。 臨床考核的管理：對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行管理的情況進(jìn)行描述，如參加檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)，監(jiān)查/稽查情況，實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況，統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況，研究中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。研究對(duì)象的選擇：臨床樣本的入選依據(jù)，組成情況、來(lái)源等。同類(lèi)產(chǎn)品試劑的名稱(chēng)、廠家、批號(hào)、有效期、說(shuō)明書(shū)等。,臨床考核總結(jié)報(bào)告應(yīng)包括,臨床考核過(guò)

20、程： 1）樣本采集：包括標(biāo)本類(lèi)型，采集方法，保存條件和保存時(shí)間等。 2）試驗(yàn)結(jié)果及分析：對(duì)產(chǎn)品的靈敏度、特異性、與同類(lèi)產(chǎn)品比較、潛在干擾因素的影響等做出統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 3）列表總結(jié)：評(píng)價(jià)試劑的特異性和非特異性，對(duì)于系列跟蹤標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果和不同類(lèi)型標(biāo)本的平行檢測(cè)結(jié)果要分別單獨(dú)列出，并匯總分析。臨床考核結(jié)論：對(duì)臨床考核結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)。,制造檢定規(guī)程草案,制造檢定規(guī)程是國(guó)家為保證體外診斷試劑質(zhì)量所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)

21、工藝等的技術(shù)要求。它是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請(qǐng)人特定體外診斷試劑的制造檢定規(guī)程。 產(chǎn)品制造檢定規(guī)程首先是由申報(bào)單位自行擬訂，再由藥審中心根據(jù)研發(fā)單位提供的信息對(duì)其進(jìn)行修定，返回企業(yè)進(jìn)行確認(rèn)并制作成規(guī)范格式的文件,最終完成。,制造檢定規(guī)程草案,企業(yè)應(yīng)參照2000版《中國(guó)生物制品規(guī)程》的框架，根據(jù)該產(chǎn)品研究工作的結(jié)論撰寫(xiě)規(guī)程的具體內(nèi)容，既制造檢定規(guī)程中所有的具體技術(shù)指標(biāo)都應(yīng)該來(lái)源于研究工作的結(jié)論，而不能簡(jiǎn)單的將國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的項(xiàng)目及指標(biāo)

22、作為該產(chǎn)品的半成品和成品檢定項(xiàng)目及指標(biāo)。,制造檢定規(guī)程草案,制造檢定規(guī)程的具體內(nèi)容來(lái)源于診斷試劑研究工作的結(jié)論，即根據(jù)研究報(bào)告中主要原材料研究的結(jié)論，撰寫(xiě)規(guī)程中有關(guān)“原料和鋪料”方面的內(nèi)容。根據(jù)生產(chǎn)工藝研究的結(jié)論，撰寫(xiě)規(guī)程中有關(guān)制造程序方面的內(nèi)容。根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量研究的結(jié)論，撰寫(xiě)規(guī)程中有關(guān)半成品和成品檢定的項(xiàng)目和指標(biāo)。根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)研究的結(jié)論，撰寫(xiě)規(guī)程中有關(guān)保存及有效期方面的內(nèi)容。,制造檢定規(guī)程基本格式,定義、組成及用途。 制

23、造：包括基本要求、專(zhuān)用原材料和制造程序。 半成品檢定。 成品檢定。 保存及有效期。,制造檢定規(guī)程草案,檢定方法無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的，可附頁(yè)說(shuō)明。另外附起草說(shuō)明和參考文獻(xiàn)。對(duì)檢定規(guī)程中的檢定項(xiàng)目、方法及判定標(biāo)準(zhǔn)等重點(diǎn)闡述起草依據(jù)。產(chǎn)品批號(hào)及各組份亞批號(hào)的分批規(guī)定。如果同批號(hào)試劑，不同批號(hào)的各種組份或質(zhì)控品不能替換，則既要注明產(chǎn)品批號(hào)，也要注明產(chǎn)品中各種組份或質(zhì)控品的批號(hào)。,使用說(shuō)明書(shū),使用說(shuō)明書(shū)是使操作者得出正確結(jié)果的基礎(chǔ) , 它和制造

24、檢定規(guī)程都是在技術(shù)審評(píng)通過(guò)時(shí) ,國(guó)家局批準(zhǔn)的重要文件。原理、用途、特點(diǎn)試劑盒的組成和配制樣本采集和處理，包括 標(biāo)本類(lèi)型、采集器具，正確的采集方法； 病人準(zhǔn)備要求和標(biāo)本采集要求； 規(guī)范的標(biāo)本運(yùn)輸條件； 標(biāo)本的貯存條件和穩(wěn)定期；檢測(cè)步驟結(jié)果判斷方法產(chǎn)品性能指標(biāo)試劑盒保存條件和效期注意事項(xiàng)生產(chǎn)單位情況,使用說(shuō)明書(shū),說(shuō)明書(shū)必須使用中文規(guī)范文字，另附說(shuō)明書(shū)各項(xiàng)內(nèi)容的起草說(shuō)明及相關(guān)

25、文獻(xiàn)（包括同品種的說(shuō)明書(shū)原文及譯文）。 保存條件：注明產(chǎn)品的貯藏條件如：2-10℃、防止冷凍等,若有其他影響穩(wěn)定性的條件如：光線、濕度等也必須說(shuō)明。如果打開(kāi)包裝后產(chǎn)品或工作液的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則打開(kāi)包裝后產(chǎn)品或工作液的貯藏條件也必須注明。,使用說(shuō)明書(shū),注意事項(xiàng)（可以注明以下或產(chǎn)品特有的注意事項(xiàng)）： a.PCR操作各階段應(yīng)在不同的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行； b.PCR操作每個(gè)階段使用專(zhuān)用的儀器和設(shè)備； c.使用自卸管（滴頭）移液

26、器（加樣器）或填塞性滴管（滴頭）； d.在試劑和標(biāo)本準(zhǔn)備階段使用負(fù)壓超凈工作臺(tái)； e.穿工作服和一次性手套； f.在每次檢測(cè)中設(shè)置陰陽(yáng)性對(duì)照品； g.具有專(zhuān)門(mén)經(jīng)驗(yàn)和培訓(xùn)過(guò)的人員進(jìn)行操作； h.使用一次性用品； i.用10%次氯酸或70%酒精或紫外線燈處理工作臺(tái)和加樣器； j.對(duì)有害物質(zhì)和污染的試劑、標(biāo)本的處理?xiàng)l款。,包裝材料及各組份標(biāo)簽實(shí)物或樣稿。,包裝

27、材料的來(lái)源及成分內(nèi)包裝標(biāo)簽如果太小，則至少標(biāo)注【藥品名稱(chēng)】、【規(guī)格】、【生產(chǎn)批號(hào)】三項(xiàng)。外包裝標(biāo)簽應(yīng)包括【產(chǎn)品名稱(chēng)】 、 【包裝量】 、 【產(chǎn)品批號(hào)】 、 【貯藏條件】 、 【有效期】 、 【生產(chǎn)企業(yè)】 、 【注意事項(xiàng)】 、 【使用目的】如果包裝太小不能包括以上全部?jī)?nèi)容，則必須包括【產(chǎn)品名稱(chēng)】 、 【生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)】 、 【產(chǎn)品批號(hào)】 、 【注意事項(xiàng)】 。包裝及標(biāo)簽如果沒(méi)有實(shí)物，可以提供設(shè)計(jì)稿。,注冊(cè)有關(guān)問(wèn)題,因各組份貯藏溫度不同