慢性活動性eb病毒感染

1、慢性活動性EBV感染chronic active Epstein-Barr virus infection CAEBV,,一、EBV 概述,EB病毒是雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒科，人感染EBV后建立終身潛伏感染，人群感染率超過90%。流行病學研究顯示，3-5歲時，80.7-100%兒童血清EBV陽性轉(zhuǎn)化；在10歲時，100%的兒童血清EBV陽性轉(zhuǎn)化。EBV是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖癥等多種腫

2、瘤的發(fā)生密切相關(guān)，研究顯示全世界受EBV相關(guān)腫瘤影響的人口達到1%。,一、EBV 概述,在兒童，非腫瘤性EBV感染疾病主要包括：傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis, IM）慢性活動性EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV）EBV 相關(guān)噬血淋巴組織細胞增生癥（Epstein-Barrviurs-related hemophag

3、ocytic lymphohistiocytosis syndrome, EBV-HLH） 后兩種疾病是較為嚴重的EBV感染相關(guān)疾病，預后不良,慢性活動性EB病毒感染,慢性活動性EB病毒感染是一種少見的發(fā)生在無明確免疫缺陷個體的綜合征，臨床表現(xiàn)多種多樣，其病理改變幾乎可涉及到各個器官。主要表現(xiàn)為EBV感染后出現(xiàn)慢性或復發(fā)性傳單樣癥狀，伴隨EBV抗體的異常改變或病毒載量的升高，病程中可出現(xiàn)嚴重的或致死的并發(fā)癥。CAEBV在亞

4、洲國家(日本)多見(重型)，西方國家少見（輕/中）。,三、病因以及發(fā)病機制,CAEBV的病因目前尚不清楚。異常的病毒復制和受EBV感染細胞的偏離正常軌跡的增生可能是該病的雙重病因。病毒本身機體免疫 CAEBV患者EBV特異性CTL的功能是下降的EBV感染淋巴細胞的克隆性EBV感染的細胞類型 CAEBV的發(fā)病關(guān)鍵是EBV感染T／NK細胞，且感染細胞克隆增生。,四、臨床表現(xiàn),發(fā)熱(92.7％):可呈現(xiàn)低熱、中等度熱及高熱，合并HLH

5、時常常高熱不退肝臟腫大(79.3％)，脾臟腫大(73.2％)；肝功能異常(67.1％)，血小板減少癥(45.1％)；貧血(43.9％)；淋巴結(jié)病(40.2％)；蚊蟲過敏(32.9％)： 主要表現(xiàn)為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰瘍形成，并且伴有高熱；皮疹(25.6％)，皮膚牛痘樣水皰(9.8％)；腹瀉(6.1％)及視網(wǎng)膜炎(4.9％)。其中42％的患者曾有過IM或類似IM癥狀,合并癥,HLH (24.4％)，表現(xiàn)為高熱

6、、肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功能異常、血細胞減少及凝血病，骨髓及淋巴結(jié)中可發(fā)現(xiàn)吞噬紅細胞及有核血細胞的現(xiàn)象。部心肌炎、冠脈瘤(21％)，肝臟衰竭(18％)，惡性淋巴瘤(16％)，間質(zhì)肺炎(12％)，CNS浸潤(7％)，還可并發(fā)腎功能不全, 唾液腺炎，葡萄膜炎等。另有主要表現(xiàn)為激素依賴的炎癥性腸病的報道。,五、實驗室檢查(一般檢查),(1)外周血象：外周血一系或多系減少，其中以HB(71.1%)和PLT(50%以上)減少多見。(2)肝功

7、能：轉(zhuǎn)氨酶升高(90％以上)。其他較常見的有高膽紅素血癥(主要是間接膽紅素升高為主)、白蛋白降低、高甘油三酯血癥。(3)凝血功能：有凝血功能障礙時表現(xiàn)為PT延長、APTT延長、纖維蛋白原下降、D-二聚體升高等。(4)骨髓檢查：多數(shù)骨髓象正常。如并發(fā)HLH，有明顯組織細胞增多伴噬血現(xiàn)象。,五、實驗室檢查(一般檢查),(5)影像學檢查：X線胸片檢查可見間質(zhì)性改變、胸腔積液。腹部B超可發(fā)現(xiàn)腹腔積液、膽囊壁增厚和腎臟增大。頭顱CT、磁共振表

8、現(xiàn)為陳舊性或活動性感染灶，有腦實質(zhì)出血、萎縮、水腫，白質(zhì)和灰質(zhì)有局灶性損害，髓鞘形成障礙和腦實質(zhì)鈣化等表現(xiàn)。(6)組織病理學檢查：針對受累器官(尤其是淋巴結(jié)和肝臟)進行組織病理學檢查非常重要，可除外惡性腫瘤，還可以找到病原體感染的證據(jù)。,五、實驗室檢查(病毒學檢查),EBV血清學抗體檢測,五、實驗室檢查(病毒學檢查),五、實驗室檢查(病毒學檢查),EBV-DNA、RNA檢測: (1) 應用PCR測定外周血血漿中EBV游離DNA拷貝數(shù)

9、即病毒載量較EBV抗體滴度對臨床診斷及病情監(jiān)測更有意義。該指標>102.5 拷貝數(shù)／ug DNA作CAEBV的診斷標準。另外，病毒載量還與疾病的嚴重度及死亡率呈正相關(guān)。(2)在活檢組織中(肝臟、淋巴結(jié)和腦等)原位雜交檢測含EBV編碼小RNA的細胞(EBERs)，即EBER-l陽性細胞(3)Southern雜交在組織或外周血中檢測出EBV-DNA。(4)用免疫組化和(或)免疫印跡法在受累組織中可檢測到潛伏蛋白Ⅱ或Ⅲ的產(chǎn)物。,六

10、、診斷標準,六、診斷標準,Okano等2005年提出了CAEBV的診斷建議指南（日本）：(1)持續(xù)或間斷IM樣癥狀(2)異常的EBV抗體滴度，抗VCA和抗EA的抗體滴度升高和(或)受累組織和外周血中檢測到EBV基因組的升高(3)慢性疾病無法用其他疾病解釋的。診斷CAEBV必須滿足上述所有指標，并且在疾病過程中可以出現(xiàn)噬血淋巴組織細胞增生癥、T／NK淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表現(xiàn)為皮膚損害。指南中不再強調(diào)病程大于6個月。指出

11、抗EBV抗體(抗VCA和抗EA)增高，但VCA-IgG≥l：640和EA-IgG>1：160即可，同時推薦了檢測組織、外周血中EBV-DNA、RNA和組織病理學、免疫學等實驗室方法,七、治療,應用阻礙DNA多聚酶合成的藥物：如阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋、類固醇等以抑制病毒復制。細胞因子：具有抗病毒作用及抗腫瘤活性；增強殺傷細胞和NK細胞的活性，有助于恢復患兒的免疫功能，清除EBV及EBV感染細胞，對免疫缺陷者可選用腎上腺皮質(zhì)

12、激素或丙種球蛋白抗腫瘤藥物早期積極治療并發(fā)癥,七、治療,6. 免疫重建：骨髓移植為徹底治療本病的根本方法，但治療相關(guān)毒性大，對化療失敗者有效。7. 單克隆抗體治療 輸注自體EBV特異性CTL細胞取得了一定效果，被認為是安全、有效的治療輕／中度CAEBV的治療方法。8. 肝脾明顯腫大時，治療將有一定難度。對脾功能亢進引起全血細胞減少或肝功能障礙不斷進展時，脾切除術(shù)可望改善全身狀態(tài)。 目前尚無令人滿意的