甲狀腺癌發(fā)生與EB病毒感染的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:甲狀腺癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤,大約占95％以上,甲狀腺癌最早報(bào)道于19世紀(jì)初期,因?yàn)槠浒l(fā)病率及死亡率低,在很長的一段時(shí)間內(nèi)并未受到臨床上的重視,黃家駟外科學(xué)上描述其占全身惡性腫瘤的0.3％(男性)～1.0％(女性),在癌癥死亡病例中約占0.5％。甲狀腺癌的發(fā)病率隨著地域、年齡和性別的不同而有所不同。據(jù)國際癌癥學(xué)會(huì)資料統(tǒng)計(jì),上個(gè)世紀(jì)八九十年代,世界上以夏威夷地區(qū)發(fā)病率最高,女性發(fā)病率為8/10萬,男性為2.9/10萬。而波蘭的發(fā)

2、病率為最低,女性為1.4/10萬,男性為0.4/10萬。甲狀腺癌在15歲以下兒童比較罕見,女童年發(fā)病率約為0.22/10萬,男童年發(fā)病率率為0.09/10萬。我國地處甲狀腺癌低發(fā)地區(qū),國內(nèi)缺乏全面的資料統(tǒng)計(jì)。天津市曾統(tǒng)計(jì)在1983年～1987年的病例資料,結(jié)果顯示甲狀腺癌年平均發(fā)病率為1.49/10萬,其中男性為0.9/10萬,女性為2.0/10萬。上海市在1988年報(bào)道了甲狀腺癌的發(fā)病率,男性為0.8/10萬,女性為2.2/10萬。從

3、上個(gè)世紀(jì)八十年代到現(xiàn)在,縱觀這近二十余年來的各地統(tǒng)計(jì)資料發(fā)現(xiàn),甲狀腺癌發(fā)病率逐漸增加,而死亡率維持穩(wěn)定。2006年,《美國醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(《The Journall of theAmerican Medical AsSOCiation》)發(fā)表論文報(bào)道,自1973至2002年甲狀腺癌發(fā)病率增加了40％。英國癌癥研究中心也在2006年公布,統(tǒng)計(jì)2001～2005年間的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),甲狀腺癌發(fā)病率從1975年的1.4/10萬上升到2006年的

4、2.9/10萬,男女發(fā)病率比例為1:3。我國近期也有文獻(xiàn)報(bào)道,2009年杭州市區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率排行榜上,甲狀腺癌排女性惡性腫瘤發(fā)病率的第五位。上海市甲狀腺癌總發(fā)病率從2002年的4.71/10萬上升至2006年的9.69/10萬,男性發(fā)病率從2002年的2.27/10萬上升至2006年的4.06/10萬,女性發(fā)病率從2002年的7.18/10萬上升至2006年的15.37/10萬。而且由于部分甲狀腺癌的患者沒有臨床癥狀和體征或者是患有隱

5、匿性甲狀腺癌很難在臨床上發(fā)現(xiàn),甲狀腺癌的實(shí)際發(fā)生率可能高于臨床發(fā)現(xiàn)率。總而言之,隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入,診斷技術(shù)的改進(jìn)以及患者就診意識(shí)的增強(qiáng),甲狀腺癌的發(fā)生率已呈上升趨勢(shì)。而且到目前,甲狀腺癌的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制仍然沒有明確。地區(qū),年齡,性別,電離輻射,遺傳,激素以及某些甲狀腺疾病例如地方性甲狀腺腫,腺瘤等這些因素目前都被認(rèn)為是與甲狀腺癌發(fā)生相關(guān)的因素。繼續(xù)深入研究甲狀腺癌,尋找與其密切相關(guān)的新因素仍十分必要。
　　 近年來,隨著

6、腫瘤發(fā)病率的增加和研究手段的發(fā)展,人們逐漸發(fā)現(xiàn)病毒感染和腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系,并且成為腫瘤發(fā)生研究的新熱點(diǎn)。1964年Epstein在Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株中首先發(fā)現(xiàn)EB病毒(EBV),經(jīng)過多年研究,EB病毒是第一個(gè)被證實(shí)與腫瘤發(fā)生有關(guān)的病毒。EB病毒是一種普遍存在的皰疹病毒,主要侵犯B細(xì)胞,對(duì)人的B淋巴細(xì)胞,上皮細(xì)胞和腺細(xì)胞等有親嗜力,現(xiàn)已在鼻咽癌,何杰金氏病,非何杰金氏淋巴瘤,胃癌,肺癌,乳腺癌等組織中先后檢測(cè)出EB病毒的基因產(chǎn)

7、物。1987年Begin等報(bào)道了首例與EB病毒有關(guān)的肺淋巴上皮瘤樣癌;1994年HanGK等報(bào)道了EB病毒與何杰金氏淋巴瘤之間的關(guān)系;1992年Darryl Shibata等研究報(bào)道了EB病毒與胃癌的相關(guān)性。2006年Hartch Arbach等報(bào)道了EB病毒基因在乳腺癌組織的表達(dá)。國內(nèi)外對(duì)EB病毒感染與甲狀腺癌發(fā)生的相關(guān)性的研究報(bào)道甚少,張廷國等在2000年研究報(bào)道了甲狀腺腫瘤中EBV-LMP1的表達(dá)及意義。本研究旨在檢測(cè)甲狀腺癌組織

8、中是否有EB病毒感染,探討甲狀腺癌的發(fā)生是否與EB病毒感染有關(guān)。
　　 方法:
　　 共收集河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院病理科2009年10月至2011年2月甲狀腺腫瘤手術(shù)切除標(biāo)本存檔蠟塊83例。對(duì)每一例標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)HE染色后,經(jīng)兩位病理科醫(yī)師進(jìn)行組織病理學(xué)觀察并做診斷證實(shí)。按照WHO甲狀腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn),分為乳頭狀癌組,濾泡狀癌組,髓樣癌組,未分化癌組,同時(shí)以甲狀腺腺瘤組與甲狀腺癌各病理類型分組作對(duì)比,取相應(yīng)腫瘤旁組織作為對(duì)照組

9、。聯(lián)合應(yīng)用免疫組化SP法檢測(cè)甲狀腺腫瘤組織和相應(yīng)腫瘤旁正常組織中的EBV-LMP1和原位分子雜交技術(shù)檢測(cè)甲狀腺腫瘤組織和相應(yīng)腫瘤旁正常組織中的EBERs,以期發(fā)現(xiàn)EB病毒感染痕跡。用SPSS13.0軟件,采用配對(duì)x2檢驗(yàn)、非配對(duì)x2檢驗(yàn),以及Fisher確切概率法x2檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1：LMP-1在甲狀腺腫瘤中的表達(dá)LMP-1陽性信號(hào)位于受檢細(xì)胞胞漿

10、,結(jié)果見附圖。各病理類型表達(dá)陽性率見附表。LMP-1在乳頭狀癌表達(dá)陽性率為44.1％(15/34),在濾泡狀癌中為36.4％(4/11),在未分化癌中為16.7％(1/6),髓樣癌組25.0％(1/4)。男性LMP-1表達(dá)陽性率為29.4％(5/17),女性為42.1％(16/38)。28例甲狀腺腺瘤中見4例LMP-1陽性,陽性率為14.3％.腫瘤旁組織中均未見陽性表達(dá)。甲狀腺癌各病理類型組間經(jīng)Fisher。確切概率法x2檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)

11、計(jì)學(xué)意義(各組間均P＞0.05),提示LMP-1的表達(dá)與病理類型無關(guān)。甲狀腺癌與甲狀腺腺瘤間經(jīng)非配對(duì)x2檢驗(yàn),提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.034,P=0.025＜0.05)。LMP-1在甲狀腺癌組織中的表達(dá)的性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.802,P=0.371＞0.05)。
　　 2：EBER-1在甲狀腺腫瘤組織中的表達(dá)EBERs陽性信號(hào)定位于宿主細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi),呈棕褐色顆粒,結(jié)果見附圖,所有陰性對(duì)照及空白對(duì)照結(jié)果無顯色,無

12、背景染色干擾。各病理類型表達(dá)陽性率見附表。EBER-1在乳頭狀癌表達(dá)陽性率為64.7％(22/34),在濾泡狀癌中為45.5％(5/11),在未分化癌中為50.0％(3/6),髓樣癌組25.0％(1/4)。男性EBER-1表達(dá)陽性率為52.9％(9/17),女性為68.4％(26/38)。28例甲狀腺腺瘤中見10例EBER-1陽性,陽性率為46.4％.腫瘤旁組織中均未見陽性表達(dá)。甲狀腺癌各病理類型組間經(jīng)Fisher確切概率法x2檢驗(yàn)差異

13、無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(各組間均P＞0.05)。提示EBER-1的表達(dá)與病理類型無關(guān)。甲狀腺癌與甲狀腺腺瘤間經(jīng)非配對(duì)x2檢驗(yàn),提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.828,P=0.016＜0.05)。EBER-1在甲狀腺癌組織中的表達(dá)的性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=1.216,P=0.270＞0.05)。
　　 3：甲狀腺癌組織中EBER-1表達(dá)的陽性率為63.6％(35/55),LMP-1表達(dá)的陽性率是38.26％(21/55)。經(jīng)配對(duì)資料x2

14、檢驗(yàn)法檢驗(yàn)提示原位分子雜交法和免疫組化法檢測(cè)甲狀腺癌組織中EBV感染的結(jié)果不同,原位分子雜交法陽性率較高。(x2=7.04,P=0.007＜0.05)
　　 結(jié)論:
　　 1：甲狀腺良惡性腫瘤組織中EBV感染陽性率不同,且甲狀腺癌組織中陽性率較高,提示EBV感染與甲狀腺癌發(fā)生之間的關(guān)系可能比甲狀腺腺瘤發(fā)生更密切。
　　 2：甲狀腺癌各病理類型中EBV感染無顯著差異,提示EBV感染并非與特定類型癌組織有關(guān)。