鉀通道藥理學(xué)

1、1,鉀通道藥理學(xué),近年來，隨著鈣離子拮抗劑的不斷成功地開發(fā)，作用于鉀通道的藥物成為下一個(gè)開發(fā)的熱點(diǎn)，從理論上講，選擇作用于細(xì)胞膜上的鉀通道更具有實(shí)際及臨床意義。 對(duì)于具有興奮性細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)外的[K+]梯度與[Ca2+]正好相反，細(xì)胞內(nèi)[K+]大于細(xì)胞外[K+]，因此選擇性開放鉀通道，可使細(xì)胞內(nèi)正電荷減少導(dǎo)致細(xì)胞超極化，引起細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]下降。 自80年代以來，由于耐鈣的心肌細(xì)胞分離成功和膜片鉗技術(shù)的發(fā)

2、展，從單通道水平對(duì)鉀通道的性質(zhì)有了更深入和全面的了解。,2,第一節(jié) 鉀通道的分類及調(diào)節(jié),目前發(fā)現(xiàn)十余種鉀通道，在一個(gè)細(xì)胞上可存在多種不同的鉀通道，與鈣通道相似，也存在電壓激活的鉀通道和激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的鉀通道。 鉀通道分類： （一）內(nèi)向整流鉀通道（IK1） （二）延遲外向電流（IK） （三）瞬間外向電流（Ito） （四）乙酰膽堿和腺苷激活的鉀通道（KAch）

3、 （五）ATP敏感的鉀通道（KATP） （六）[Na+]i激活的鉀通道（IK（Na）） （七）Ca2+ 激活的鉀通道（IK（Ca））,3,第一節(jié) 鉀通道的分類及調(diào)節(jié),近年來將K+ 通道分為三大類－依據(jù)其可控機(jī)制分類： 1．電壓依賴性K+ 通道：如IK1 2．G蛋白調(diào)控的K+ 通道：由神經(jīng)介質(zhì)，激素調(diào)控的K+ 通道，如Ach，腺苷，5-HT，去甲腎上腺素，生長(zhǎng)激素。

4、 3．配體調(diào)控的K+ 通道：這類通道不需G蛋白參與，如，Ca2+ ，ATP，5-HT等敏感的通道。,4,第一節(jié) 鉀通道的分類及調(diào)節(jié),（一）內(nèi)向整流鉀通道（IK1） IK1 研究最多的一種心肌細(xì)胞鉀通道，為外向背景K+ 通道電流－是一種主要為電壓依賴，也受時(shí)間影響的鉀電流。 特點(diǎn)： 1、在部分復(fù)極化時(shí)K+ 外流增加 2、在去極化時(shí)通道關(guān)閉 3、參與心房

5、肌，心室肌靜息電位的形成 4、影響心肌AP的坪臺(tái)期。,5,第一節(jié) 鉀通道的分類及調(diào)節(jié),（二）延遲外向電流（IK） IK 是電壓依賴的，明顯隨時(shí)間變化。 特點(diǎn)： 1、去極化時(shí)，這一外向電流緩慢增加 2、參與AP的平臺(tái)后期引起快速終末復(fù)極化相 3、交感神經(jīng)釋放的兒茶酚胺是IK 的重要生理調(diào) 節(jié)劑，ß-受體 4、激動(dòng)劑

6、可引起IK 通道磷酸化而增加這一外向電流 5、IK 在浦氏纖維，竇房結(jié)，房室結(jié)，心房和心室組織中都存在。,6,第一節(jié) 鉀通道的分類及調(diào)節(jié),（三）瞬間外向電流（Ito）特點(diǎn)： 1、可引起浦氏纖維或心房動(dòng)作電位的早期快速復(fù)極化,主要由早期K+ 外流引起,心室肌也存在這電流。 2、 Ito 可分為多個(gè)電流成分，其中之一為Ilo，另一電流為Ibo： Ilo (long-lasting

7、)：電流電流衰減緩慢，可被4-氨基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻斷劑Co2+拮抗。 Ibo (brief)：電流增加快，但衰減更快，可被Co2+ ，咖啡因等抑制，因此是一種Ca2+ 敏感的鉀電流。,7,第一節(jié) 鉀通道的分類及調(diào)節(jié),（四）乙酰膽堿和腺苷激活的鉀通道（KAch） KAch 主要存在于竇房結(jié)、房室結(jié)和心房肌中。 特點(diǎn)： 乙酰膽堿和腺苷能使這一類

8、型的K+ 通道開放機(jī)率增加，從而導(dǎo)致負(fù)性頻率、減慢傳導(dǎo)速率和縮短動(dòng)作電位時(shí)程。,8,第一節(jié) 鉀通道的分類及調(diào)節(jié),（五）ATP敏感的鉀通道（KATP） 主要存在于胰島ß-細(xì)胞、心室肌、骨骼肌、血管平滑肌和神經(jīng)細(xì)胞中。 特點(diǎn)： KATP 受細(xì)胞內(nèi)ATP水平調(diào)控。大于1mmol/L的ATP可以抑制這一通道的活性，而通常細(xì)胞中ATP水平為3~4mmol/L。因此KATP 正常情況下處于關(guān)

9、閉狀態(tài)。 細(xì)胞內(nèi)的ATP水平與缺氧和能量代謝有關(guān)。,9,第一節(jié) 鉀通道的分類及調(diào)節(jié),eg. 心肌和骨骼肌缺血時(shí)，ATP含量下降，pH改變及其它因素對(duì)KATP 進(jìn)行調(diào)節(jié)，使其開放，引起動(dòng)作電位坪臺(tái)期K+ 外流增加，動(dòng)作電位縮短，引起超極化，使部分Ca2+ 通道失活。 這些都使自律性、收縮性降低。因此在缺血（氧）時(shí)，KATP 通道開放是一個(gè)重要的自我保護(hù)機(jī)制。,10,第一節(jié) 鉀通道的分類及調(diào)節(jié),（六）[Na+]

10、i激活的鉀通道（IK（Na）） 存在于心肌細(xì)胞中 這類K+ 通道對(duì)胞漿中的Na+ 濃度很敏感，當(dāng)[Na+]I 大于20mmol/L時(shí)，通道開放，持續(xù)的Na/K泵功能障礙可激活這一電流，這類通道的生理功能尚不完全清楚。,11,第一節(jié) 鉀通道的分類及調(diào)節(jié),（七）Ca2+ 激活的鉀通道（IK（Ca）） 胞內(nèi)鈣增加時(shí)，IK（Ca） 開放。胞內(nèi)鈣濃度明顯影響心肌細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的

11、K+ 穩(wěn)態(tài)外向電流。 IK（Ca） 又可分為三個(gè)亞型，即高電導(dǎo)、中電導(dǎo)和低電導(dǎo)通道。其中高電導(dǎo)在血管平滑肌中尤為重要。 [Ca2+ ]I 激活的K+ 通道存在于血管平滑肌上的得要的K+ 外向電流通道，在AT復(fù)極和節(jié)律性慢波中起得要作用。,12,第二節(jié) 鉀通道的生理作用,作用： 1、維持細(xì)胞的膜電位 2、維持細(xì)胞的自主活動(dòng) 3、維持細(xì)胞的興奮性 4、維持動(dòng)作電位的時(shí)

12、程,13,第二節(jié) 鉀通道的生理作用,正常時(shí)細(xì)胞內(nèi)K+ 濃度為140~150mmol/L，而細(xì)胞外K+濃度為4mmol/L，所以細(xì)胞靜止時(shí)部分K+ 經(jīng)一定的K+ 通道由胞內(nèi)向外轉(zhuǎn)移，并由此產(chǎn)生靜止時(shí)的膜電位。 細(xì)胞去極化后，K+ 通道開放程度又決定外流程度，而直接影響復(fù)極化的速度和動(dòng)作電位的時(shí)程。 有兩種情況：a. K+ 通道開放受到促進(jìn)時(shí)

13、 b. K+ 通道開放受抑制時(shí),14,第二節(jié) 鉀通道的生理作用,a. 當(dāng)一定的條件或藥物促進(jìn)K+ 通道開放時(shí)，可使： 心臟的動(dòng)作電位縮短， 靜息電位有所增加， 相坪臺(tái)縮短。 這些都可使Ca2+ 進(jìn)入細(xì)胞減少，并可出現(xiàn)輕度負(fù)性肌力作用即心肌收縮力輕度減小。,15,第二節(jié) 鉀通道的生理作用,由于復(fù)極加快，不應(yīng)期縮短，容易產(chǎn)生心律失常，但靜息電位

14、的增大又有利于部分部分去極化的心肌趨向穩(wěn)定，減少其自律性。 血管平滑肌：促進(jìn)K+ 通道開放，更多K+ 外流到細(xì)胞膜外，膜電位進(jìn)一步提高，即超極化，導(dǎo)致自發(fā)電活動(dòng)減少，電壓依賴的鈣通道難以激活，產(chǎn)生血管舒張。,16,第二節(jié) 鉀通道的生理作用,b. K+ 通道開放受抑制時(shí)： 可使心肌復(fù)極化速率減慢，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，因而電壓依賴的Ca2+ 通道滅活緩慢，使更多的Ca2+ 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而產(chǎn)生正性肌力作用。

15、 又由于不應(yīng)期延長(zhǎng)，還有抗心律失常作用。 但在血管平滑肌的作用則與促K+ 通道開放的作用相反。 胰島ß-細(xì)胞的K+ 通道開放受抑制時(shí)，也使膜部分去極化，使電壓依賴的Ca2+ 通道的開放機(jī)率增加，細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 的增加可促進(jìn)胰島素的分泌。,17,第二節(jié) 鉀通道的生理作用,不論是促進(jìn)還是抑制K+ 通道開放的藥物，都有理論意義和實(shí)際價(jià)值，值得進(jìn)一步研究，尤其是在心血管系統(tǒng)疾病治療中有廣闊的前

16、景。,18,第三節(jié) 鉀通道的阻斷劑,分為天然存在的和化學(xué)合成的兩大類： 自然界中發(fā)現(xiàn)的具K+ 通道阻滯作用的物質(zhì)—?jiǎng)游矬w內(nèi)毒素 人工合成的K+ 通道阻斷劑,19,一、自然界中發(fā)現(xiàn)的具K+ 通道阻滯作用的物質(zhì)動(dòng)物體內(nèi)毒素,1. denchrotoxin：蛇毒中的一種多肽，可以選擇性的阻滯瞬時(shí)外向電流K+ 通道。 2. 蜂毒多肽apamin：可抑制平滑肌，神經(jīng)瘤細(xì)胞，肝細(xì)胞膜上的低電導(dǎo)鈣

17、激活的K+ 通道。但在豚鼠乳頭肌，apamin可縮短動(dòng)作電位時(shí)程，并提高靜止膜電位水平，因而又有K+ 通道開放的作用。 3. charybdotoxin：從蝎毒中分離出來的一種化合物，可以阻斷高電導(dǎo)Ca2+ 激活的K+ 通道。,20,二、人工合成的K+ 通道阻斷劑,1、4-氨基吡啶(4-AP)：可阻斷瞬間外向鉀電流2、3，4-二氨基吡啶3、四乙胺(TEA):抑制延遲整流K+ 和ATP敏感的鉀通道。 其

18、中，4-AP 和TEA存在的共同問題是，作用的強(qiáng)度和通道的選擇性都不是很強(qiáng)。另外，這兩種化合物還可阻斷多種受體系統(tǒng)，如M膽堿受體，D2，α1，α2及5-HT1A 和5-HT2 受體等。4、硫脲類抗糖尿病藥物：如優(yōu)降糖，D860 ，為ATP敏感的K+ 通道抑制劑，它們降低血糖的作用主要是抑制ATP敏感的K+ 通道，并繼發(fā)引起胰島素分泌增加。 優(yōu)降糖，D860 在高劑量時(shí)才會(huì)出現(xiàn)心血管系統(tǒng)反應(yīng)。,21,三、K+ 通道阻滯劑在心

19、血管病治療中的作用,K+ 通道阻滯劑為Ⅲ類抗心律失常藥，可以： 1、抑制心肌細(xì)胞K+ 通道 2、延長(zhǎng)動(dòng)作電位 3、延長(zhǎng)不應(yīng)期 作用：主要用于治療室性心律失常。 與Ⅰ類抗心律失常藥比較,K+ 通道阻滯劑的優(yōu)點(diǎn)： 1、不抑制以及收縮功能 2、由于動(dòng)作電位延長(zhǎng)，Ca2+ 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加， 而具有一定的正性肌力作用。 3、可使除

20、顫的域值降低。,22,四、幾種重要和新型的Ⅲ類抗心律失常藥,（一）、TEA衍生物clofilium 作用：阻斷心臟延遲整流鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位。 N-acetylprocainamide(NAPA)是普魯卡因胺的活性代謝物，是一作用溫和的選擇性Ⅲ類抗心律失常藥。,23,四、幾種重要和新型的Ⅲ類抗心律失常藥,（二）、sotalol 性質(zhì)：為ß-阻斷劑，但同時(shí)又是一Ⅱ，Ⅲ類作用兼有

21、的抗心律失常藥 1．d-Sotalol（右旋異構(gòu)體），Ⅲ類作用明顯，與ß受體之間又無相互作用。用于重癥室性心律失常。 2．Sematilide，由Sotalol和NAPA衍生而得，也是一K+ 通道阻滯劑，已進(jìn)入臨床試用?？梢宰钄喔唠妼?dǎo)Ca2+ 激活的K+ 通道。,24,四、幾種重要和新型的Ⅲ類抗心律失常藥,（三）、UK-68，798 性質(zhì)：作用很強(qiáng)的Ⅲ類抗心律失常藥（新藥）

22、 作用：選擇性阻斷IK（延遲整流K+電流）（四）、E-4031 性質(zhì)：Ⅲ類新藥，選擇性阻斷IK（五）、RP 58866 作用：苯并吡喃衍生物，特異性阻斷心臟的內(nèi)向整流鉀通道IKi ，引起動(dòng)作電位延長(zhǎng)。,25,第四節(jié) 鉀通道的開放劑,鉀通道開放劑是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型舒張平滑肌的藥物，它們能選擇性調(diào)節(jié)可興奮細(xì)胞的鉀通道，具有廣泛的治療前景，與鈉鈣通道相比，鉀通道復(fù)雜多樣，且分

23、布廣。 隨著基因重組技術(shù)和新型的電生理技術(shù)的發(fā)展，以及天然動(dòng)物毒素和合成的鉀通道調(diào)控劑的問世，對(duì)鉀通道的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。,26,一、鉀通道的結(jié)構(gòu)、分類,1．結(jié)構(gòu)：根據(jù)互補(bǔ)DNA技術(shù) 由不同基因位點(diǎn)編碼的鉀通道在氨基酸組成上是不同的。但基因結(jié)構(gòu)相似。 由4個(gè)多肽亞單位組成的跨膜蛋白質(zhì)，每個(gè)亞單位含6個(gè)跨膜片段（S1-S6），不同的鉀通道S5-S6之間的或孔區(qū)（H5）氨基酸的組

24、成有很高的選擇性。 氨基酸組成即使發(fā)生很少的變動(dòng)，鉀通道的生理特性就會(huì)發(fā)生很大變化。,27,一、鉀通道的結(jié)構(gòu)、分類,2．分類：依據(jù)其門控機(jī)制，可以分為： （1）電壓門控通道 （2）與G蛋白偶聯(lián)的通道 （3）配基門控通道，ATP敏感的鉀通道目前研究最廣泛（KATP）,28,一、鉀通道的結(jié)構(gòu)、分類,KATP 依對(duì)ATP敏感的程度分為： Ⅰ型——可被細(xì)胞內(nèi)ATP（微摩爾濃度）阻斷

25、，分布于心肌，平滑肌，胰島P細(xì)胞 Ⅱ型——可被細(xì)胞內(nèi)ATP（微摩爾濃度）阻斷 Ⅲ型——對(duì)ATP敏感程度類似Ⅱ型，但可被微摩爾濃度Ca2+ 激活，分布于氣管平滑肌，某些上皮平滑肌中。,29,一、鉀通道的結(jié)構(gòu)、分類,膜電壓鉗技術(shù)研究表明，這些通道對(duì)ATP的依賴性很強(qiáng)，當(dāng)胞漿中ATP濃度下降到某一值時(shí)，通道才能打開，細(xì)胞內(nèi)ATP濃度增高，通道開放數(shù)目和開放頻率下降。 目前合成的鉀通道開放劑都是作

26、用于KATP(ATP敏感的鉀通道)。,30,二、鉀通道開放劑的作用機(jī)制,（一）鉀通道開放劑的作用： 降低平滑肌張力，降壓，解痙。（二）作用機(jī)制： 1、作用于ATP敏感的K+通道發(fā)揮作用，K+外流增加時(shí)，使細(xì)胞超極化，電壓依賴的鈣通道激活減少，抑制Ca2+ 內(nèi)流，使血管平滑肌的自發(fā)收縮減少。尤其是使二氫吡啶不敏感的Ca2+ 通道（T和N通道）失活，還可抑制受體依賴的鈣通道。,31,二、鉀通道開放劑

27、的作用機(jī)制,2、可促進(jìn)Na+ ~ Ca2+ 交換，降低胞內(nèi)Ca2+ 。 3、抑制Ca2+ 從細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 池釋放，cromakalim可抑制胞內(nèi)Ca2+ 貯存部位對(duì)Ca2+ 的攝取。 4、某些鉀通道開放劑可激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)CGMP含量。 5、可增加兒酚胺類神經(jīng)介質(zhì)的攝取。,32,三、已知的鉀通道開放劑,（一）nicorandil 1．是一種硝基化合物，對(duì)鉀通道

28、開放有直接作用－與分子中的吡啶結(jié)構(gòu)有關(guān) 2．激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)CGMP增加，從而使血管舒張—與分子中的硝基有關(guān)。 3．體內(nèi)引起細(xì)胞超極化反應(yīng)，使心肌AP縮短，易致心律失常，可被鉀通道拮抗劑glibenclamide完全阻斷，而不影響鳥苷酸環(huán)化酶的活性。,33,三、已知的鉀通道開放劑,（二）Pinacidil 和cromakalim 是作用強(qiáng)大的非特異性血管擴(kuò)張劑，使鉀通道開放，K+

29、 外流，導(dǎo)致膜超極化，它們的主要作用部位為ATP敏感的鉀通道。1．Pinacidil 胍和硫脲衍生物 對(duì)血管作用：明顯擴(kuò)張冠脈，腎血管，全身血管，所以可以降壓，增加冠脈，腎血流量。 對(duì)心臟作用：較血管弱，可以縮短心肌的APD，縮短不應(yīng)期，大劑量可誘發(fā)心律失常。,34,三、已知的鉀通道開放劑,2．Cromakalim： 苯并吡喃類代表藥物，是消旋體。作用： ①舒張血管，支氣管平滑

30、肌，子宮平滑肌，增加心、腦、胃腸道血流量，對(duì)腎血流無影響，能舒張NA收縮的血管。 ②心肌APD縮短，體外實(shí)驗(yàn)可降低心肌收縮力，有負(fù)性心率作用，但對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)影響不大。,35,三、已知的鉀通道開放劑,其他具有選擇性作用的苯并吡喃類化合物： ①EMD52692 擴(kuò)張冠脈作用很強(qiáng)。 ②SO121 可選擇性舒張尿道平滑肌，對(duì)血壓影響小。 ③SR-46142A 4位碳上由氨基

31、取代，無降壓作用，而產(chǎn)生抗抑郁作用。,36,三、已知的鉀通道開放劑,3．其它 ①RP-49356：很強(qiáng)的血管擴(kuò)張藥，作用強(qiáng)度與cromakalim相等，可被優(yōu)降糖拮抗，擴(kuò)血管有很強(qiáng)的立體選擇性，RP52891是其有效對(duì)映體。 ②長(zhǎng)壓定：臨床應(yīng)用很久的抗高血壓藥物，有鉀通道開放作用，有明顯擴(kuò)張血管，降壓作用,37,三、已知的鉀通道開放劑,③二氮嗪：臨床應(yīng)用很久抗高血壓藥，作用強(qiáng)于cromakalim和pina

32、cidil，擴(kuò)張血管，開放胰島ß-細(xì)胞的KATP ④二氫吡啶類鈣拮抗劑niguldipine：有鉀離子通道開放作用，立體選擇作用強(qiáng)。 （＋）-niguldipine：K+ 通道開放劑 （－）-niguldipine：K+ 通道阻斷劑 可同時(shí)作用于鈣通道和鉀通道，作用方式隨立體結(jié)構(gòu)變化。,38,四、鉀通道開放劑的藥理作用,KATP 臨床應(yīng)用前景誘人。

33、 作用：降壓，抗心絞痛，對(duì)心肌缺血有保護(hù)作用。 用途：可治療外周血管阻塞性疾病，抗哮喘，對(duì)抗平滑?。ò螂纵斈蚬埽?，過敏反應(yīng)，治療肌疲勞。,39,四、鉀通道開放劑的藥理作用,（一）高血壓病 1．Pinacidil：有效的抗高血壓藥，作用強(qiáng)于哌嗪和肼苯噠嗪，但突出的副作用是典型的血管擴(kuò)張的反應(yīng)，如反射性的心動(dòng)過速、頭痛、浮腫等。與ß阻斷劑或利尿劑聯(lián)用，可加強(qiáng)抗高血壓作用，同時(shí)可減少副作用。

34、 Pinacidil不影響血脂HDL/LDL增加，與利尿劑合用這一作用減弱，不影響神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，并可通過直接抑制醛固酮分泌使血液醛固酮濃度下降。 與nifedipine相比，Pinacidil逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和改善左室舒張功能方面作用更強(qiáng)。,40,四、鉀通道開放劑的藥理作用,2．Cromakalim：很強(qiáng)的抗高血壓藥物 副作用：反射性心動(dòng)過速，頭痛；對(duì)正常人，可激活腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)和

35、腎上腺素能系統(tǒng)，可能由于藥物直接影響腎臟的結(jié)果。,41,四、鉀通道開放劑的藥理作用,（二）哮喘 K+ 通道開放劑使K+ 通道開放，K+ 外流增加，細(xì)胞膜超極化，使支氣管平滑肌擴(kuò)張。 Cromakalim和Pinacidil可有效對(duì)抗多種生物活性物質(zhì)引起的支氣管痙攣，如PGE2，LTD4，5-HT和組胺等。這種對(duì)抗作用具劑量依賴性。Cromakalim治療夜間哮喘發(fā)作。,42,四、鉀通道開放劑的藥理作用

36、,（三）泌尿生殖系統(tǒng)疾病 Pinacidil 可減少膀胱的自發(fā)收縮，尤其是肥大的膀胱。 Cromakalim可增加膀胱平滑肌的鉀電導(dǎo)，減少病理性收縮。實(shí)驗(yàn)證明，K+ 通道開放劑只抑制膀胱的異常活性，而對(duì)正常、生理性的排空沒有影響。 臨床用于腎結(jié)石輔助治療。（四）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響,43,四、鉀通道開放劑的藥理作用,（五）心臟的影響 1．增加心肌細(xì)胞K+ 電導(dǎo)，將明顯縮短動(dòng)

37、作電位時(shí)程。 Nicorandil，cromakalim和pinacidil都縮短APD但不影響動(dòng)作電位的上升速率。 APD縮短與收縮力減弱是相關(guān)的。,44,四、鉀通道開放劑的藥理作用,2．抗心律失常作用，當(dāng)延長(zhǎng)動(dòng)作電位產(chǎn)生早后去極化和心律失常時(shí)，pinacidil在體內(nèi)、體外均有抗心律失常作用。對(duì)折返性心律失常敏感的心肌組織，K+ 通道開放劑也可誘發(fā)心律失常。 3．改善缺血造成的心肌損傷，可被優(yōu)降糖取消