抗炎治療在慢性阻塞性肺疾病治療中的重要地位

1、抗炎治療在慢性阻塞性肺疾病治療中的重要地位,,目錄,慢阻肺的本質(zhì)：慢性氣道炎癥性疾病,慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺 )是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限呈進行性發(fā)展，與氣道和肺對有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應增強有關。急性加重和并發(fā)癥影響著疾病的嚴重程度?！宰枞苑渭膊∪虺h2015,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Preventi

2、on of COPD. Updated 2015,吸入香煙煙霧和其他有毒顆粒如生物燃料的煙霧導致的肺部炎癥是慢阻肺發(fā)生的重要原因,隨著年齡增加，煙草暴露導致的炎癥超過一定水平就會引發(fā)慢阻肺。,Taylor JD. COPD and the response of the lung to tobacco smoke exposure. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.,炎癥水平,兒童,成年,老

3、年,,生命早期的炎癥-對感染的反應,,感染,煙草暴露引起的炎癥,(c)誘發(fā)慢阻肺的水平,,(d)誘發(fā)慢阻肺急性加重的水平,感染,死亡,死亡,煙草暴露會引起機體固有免疫和獲得性免疫反應,Taylor JD. COPD and the response of the lung to tobacco smoke exposure. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.,煙草暴露吸煙,煙草暴露吸煙

4、,氣管,咳嗽反應,緊密連接的完整性,防御,粘液纖毛清除率,,蛋白酶/抗蛋白酶,上皮屏障,固有免疫,基因表達改變,中性粒細胞,信號反應,展開反應,單核細胞,獲得性免疫,樹突狀細胞,巨噬細胞,B & T細胞,戒煙以后炎癥仍持續(xù)存在，提示自身免疫反應可能參與并加速了慢阻肺的發(fā)展,煙草暴露（A）激發(fā)固有免疫（1），導致機體對病毒感染（B）更加敏感。病毒感染誘發(fā)獲得性免疫反應（2），導致肺損傷（C）。上述反應會導致肺損傷（D），肺損

5、傷又進一步增加了固有免疫反應（3）。這種炎癥、感染、肺損傷的惡性循環(huán)構(gòu)成了自體免疫反應（4），并使肺損傷不斷加劇。,(A)煙草暴露吸煙,(B)呼吸道病毒感染,(C)肺損傷,,(D)肺損傷加重,固有免疫反應,獲得性免疫反應,促進固有免疫反應,自體免疫反應,Taylor JD. COPD and the response of the lung to tobacco smoke exposure. Pulm Pharmacol Th

6、er. 2010;23(5):376-83.,煙霧既能誘發(fā)固有免疫也會造成其正常防御機制損害，使機體易發(fā)感染,S Sethi, et al. NEJM 2008;359:2355,,,炎癥反應,慢阻肺進展,促發(fā)因子（吸煙、兒童期呼吸系統(tǒng)疾?。?微生物定植,氣道上皮損傷,急性加重,微生物抗原,先天性肺防御機制受損,蛋白水解活性增強,蛋白酶-抗蛋白酶抗體失衡,氣道炎癥引起小氣道阻塞,Hogg JC. Pathophysiology of a

7、irflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. The Lancet 2004;364:709-721.,氣道內(nèi)腔正常擴張受限,粘液栓阻塞小氣道,腔內(nèi)炎性滲出物,,氣道炎癥引起肺實質(zhì)破壞,肺泡結(jié)構(gòu)受到破壞,Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary d

8、isease. The Lancet 2004;364:709-721.,小葉中央型肺氣腫,CD8+ T細胞通過誘導細胞凋亡從而導致肺損傷。在患有肺氣腫的吸煙病人中，隨著CD8+細胞數(shù)量的增加，細胞凋亡指數(shù)也隨之增大。,氣道炎癥不斷加劇導致肺氣腫加重,Cosio MG, Majo J, et al. Inflammation of the Airways and Lung Parenchyma in COPD. CHEST 2002;

9、 121:160S–165S,CD8+ T細胞數(shù)量與肺泡壁細胞凋亡指數(shù),細胞凋亡指數(shù),CD8+ T細胞數(shù)量/mm肺泡壁,氣道炎癥不斷加劇導致肺功能下降更快,,,,,> 30,< 20,100,0,誘導痰中的中性粒細胞 (%),,90,,,,20 – 30,80,60,,,70,,50,,,40,FEV1 下降速率 (mL/年),,,,P < 0.01,,,,,,,This slide reviews an import

10、ant study by Stanescu et al. which highlights the role of neutrophils in 慢阻肺, by linking increased numbers of neutrophils (in sputum) with declining lung function.,FEV1, Neutrophil, Sputum,Stanescu et al. Airways obstruc

11、tion, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax 1996; 51: 267- 271,入選46例吸煙者和戒煙者，中位年齡64歲，隨訪15年，檢測肺功能、誘導痰細胞計數(shù)。,,,氣道炎癥不斷加劇導致急性加重1,Wedzicha

12、 JA, et al. Lancet 2007；370：786-796.2. 陳亞紅等, 中華結(jié)核和呼吸雜志 2010; 33(10):750-753,中國慢阻肺患者平均每年急性加重頻率：2次2,氣道炎癥是慢阻肺疾病進展的核心機制1,1.Thorax.2006;61(5):448-454.2.John R.Hurst. Hot Topics in Respiratory Medicine 2010;15:19-22,慢性阻塞性肺疾

13、病急性加重的機制圖2,——貫穿于慢性阻塞性肺疾病發(fā)生發(fā)展的全過程,目錄,一項前瞻性、觀察研究，納入205例COPD患者，記錄身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、FEV1占預計值百分比（ FEV1 %）、BODE指數(shù)（包括四個變量：體質(zhì)指數(shù)、氣流阻塞程度、呼吸困難和運動能力）分別在COPD急性加重期，急性加重后6個月、1年、2年的變化。,Claudia G.et al.CHEST.2007;131:696-704.,慢性阻塞性肺疾病急性加重未來危害

14、,——加速肺功能的下降,慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后3.6年，死亡率達50%隨訪到7.7年時，患者死亡率高達75%,自1990-2005年間，將第一次因慢性阻塞性肺疾病急性加重的住院患者共73106例納入研究，隨訪17年，觀察患者全因死亡率，合并疾病等。,Suissa S et al. Thorax2012;67:957–963,慢性阻塞性肺疾病急性加重未來危害,——患者生存率逐年降低,慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后3.6年,慢性

15、阻塞性肺疾病患者急性加重后7.7年,50%,75%,目錄,慢性阻塞性肺疾病全程治療目標,GOALS,急性期治療,穩(wěn)定期治療,最大程度降低當前急需加重的影響,預防可能發(fā)生的急性加重,減輕癥狀：1.緩解癥狀2.改善運動耐量3.改善生活質(zhì)量,減少風險：1.預防疾病進展2.預防和治療急性加重3.降低死亡率,Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of

16、Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2015.www.goldcopd.org/.,慢性阻塞性肺疾病全程管理策略,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2015.,抗炎治療覆蓋慢性阻塞性肺疾病全程管

17、理,MANAGEMENT,急性期藥物治療,穩(wěn)定期藥物治療,支氣管舒張劑（臨床對照研究不充分）,糖皮質(zhì)激素（縮短康復時間，改善肺功能與動脈血氧，并減少早期復發(fā)的風險）,抗生素（使用存在爭議）,支氣管舒張劑,糖皮質(zhì)激素（推薦與LABA聯(lián)合使用）,Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Di

18、sease Updated 2015.www.goldcopd.org/.,抗生素在慢性阻塞性肺疾病治療中的作用有爭議1,一項涉及2012年9月前Cochrane注冊對照臨床研究中心、MEDLINE、 EMBASE 與其它電子數(shù)據(jù)庫的大量數(shù)據(jù)的Meta分析顯示，,在住院慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作患者中應用抗生素，對減少死亡率、縮短住院時間沒有顯著效果。,1. Daniela J Vollenweider, et al. Cochrane

19、 Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12.,何權(quán)瀛.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志.2014;13(1):5-9,慢性阻塞性肺疾病的藥物治療存在抗生素濫用,慢性阻塞性肺疾病治療用藥五花八門，雖然調(diào)查表中未顯示慢性阻塞性肺疾病患者是否處于急性加重期，但是抗生素在前5位，濫用已是不爭的事實,本調(diào)研隨機選擇了我國東南西北中具有地域和經(jīng)濟文化差異的10省( 區(qū)市) 的30家基層醫(yī)院，調(diào)研結(jié)果顯示，

20、,糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗炎藥物,Barnes PJ.Br J Pharmacol.2011 May;163(1):29-43,英國藥理學雜志2011年發(fā)表的文章指出，在治療慢性炎癥性疾病、免疫疾病方面，糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗炎藥物,目錄,慢性阻塞性肺疾病治療方案——全程抗炎,1 .布地奈德/福莫特羅（信必可® ）說明書2.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)

21、診治中國專家共識(2014年修訂版).國際呼吸雜志, 2014, 34(1):1-10. 3. 布地奈德混懸液（普米克®令舒®）說明書,布地奈德（急性期）+布地奈德/福莫特羅（緩解期）,注：普米克令舒在中國許可的成人最高劑量為2mg bid，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）3,FVC：用力肺活量,組間P＞0.05,Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20: 5

22、13-520,霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重,——對肺功能改善與甲強龍相當,急性期,一項隨機平行設計的研究，納入86例中重度COPD急性加重患者，隨機分成三組，全身激素組(n=33)：甲強龍40mg 每天一次 靜脈用藥；布地奈德1組(n=27)：布地奈德2mg 每天兩次 霧化吸入；布地奈德2組(n=26)：布地奈德4mg 每天兩次 霧化吸入。主要觀察指標：動脈血氣、肺功能指標等。,注：普米克令舒在中國許可的成人最高劑量為2

23、mg bid，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）,何蓮.臨床肺科雜志.2010;15(11):1654-1655.,一項隨機對照研究，納入30例中重度慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，隨機分成治療組(n=15):常規(guī)治療基礎上+普米克令舒2ml+吸入用復方異丙托溴銨溶液2.5ml+生理鹽水2ml 霧化吸入，每日兩次；對照組（n=15）給予常規(guī)治療，包括抗炎、擴管、祛痰，糾正水電解質(zhì)紊亂等，療程均為5天。主要觀察指標：COPD生活質(zhì)量評分

24、、血氣分析、肺功能、住院時間等。,P＜0.05,含霧化吸入布地奈德的綜合療法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重,急性期,——與對照組相比，顯著縮短患者的住院時間,霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重,陳菁, et al. 臨床內(nèi)科雜志.2009;26(2):124-125.,一項隨機對照研究，納入47例慢性阻塞性肺疾病急性加重合并2型糖尿病患者隨機分成兩組，治療組(n=26):布地奈德2mg+異丙托溴銨500μg，一天兩次，霧化吸入；

25、對照組(n=21)：生理鹽水4ml+異丙托溴銨500μg，一天兩次，霧化吸入，療程均為10天。主要觀察指標：霧化治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化。,組內(nèi)比較P＞0.05組間比較P＞0.05,組內(nèi)比較P＞0.05組間比較P＞0.05,急性期,——對患者血糖無顯著影響,,急性期,霧化吸入布地奈德降低慢性阻塞性肺疾病急性加重的影響,1.Yilmazel Ucar E,et al.

26、Med Sci Monit, 2014; 20: 513-520 2.何蓮.臨床肺科雜志.2010;15(11):1654-1655. 3.陳菁, et al. 臨床內(nèi)科雜志.2009;26(2):124-125.,布地奈德/福莫特羅與單用福莫特羅相比,Data on file,——顯著降低慢阻肺患者急性加重風險,穩(wěn)定期,注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）。,信

27、必可,與布地奈德相比,,,,,,,,,,,,,,,-23.6%,-13.6%,-30%,-25%,-20%,-15%,-10%,-5%,,,,5%,0,P=0.236,P=0.029,-25.5%,P=0.015,信必可,信必可,與福莫特羅相比,與安慰劑相比,本研究共納入了1022例慢阻肺患者（平均支氣管舒張劑前FEV1為36%），初始接受福莫特羅（9ug,bid）和口服潑尼松龍（30mg,od）,治療2周。之后患者隨機分配至吸入布地奈

28、德/福莫特羅320/9ug、布地奈德400ug、福莫特羅9ug或安慰劑組，治療12個月）。,比例,——更好穩(wěn)定肺功能,穩(wěn)定期,Calverley研究是一項為期12個月的、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，1022例COPD患者在兩周篩選期給予強的松龍30mg qd和福莫特羅9μg bid，然后被隨機分配接受信必可 320/9μg bid（n=254)，布地奈德400μg bid（n=257) ，福莫特羅9μg bid（n=255)或

29、安慰劑bid治療（n=256)，4組患者均按需使用特布他林作為緩解藥。評估不同治療方案對至首次發(fā)作時間、FEV、癥狀總評分、健康相關生活質(zhì)量等的影響。,p<0.001信必可與安慰劑和布地奈德比 p=0.002 信必可與福莫特羅比 p<0.001 福莫特羅與安慰劑比,Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919,布地奈德/福莫特羅與單用布地奈德或福莫特羅相比,注：奧

30、克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）。,布地奈德單用或聯(lián)用福莫特羅均不增加肺炎風險,,,Sin DD, et al lancet 2009;374:712-9.,32,COPD穩(wěn)定期患者吸入布地奈德治療（伴或不伴福莫特羅治療，并至少隨訪6個月）的7項大型臨床研究的薈萃分析，評估COPD穩(wěn)定期患者吸入布地奈德治療與對照治療（安慰劑或但用福莫特羅）的肺炎風險。研究表明，COPD患者吸入布地奈

31、德治療1年，未增加肺炎風險。,注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）。,,穩(wěn)定期,實現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病全程管理,慢性阻塞性肺疾病全程管理,急性期,穩(wěn)定期,最大程度降低當前急需加重的影響1,1.霧化吸入布地奈德有效改善肺功能22.與對照組相比，含霧化吸入布地奈德的綜合療法顯著縮短住院時間33.霧化吸入布地奈德對血糖無影響4,吸入布地奈德/福莫特羅1. 與單用福莫特羅相比，顯著減

32、少急性加重52. 與單用布地奈德或福莫特羅相比，顯著穩(wěn)定肺功能63.布地奈德單用或聯(lián)用福莫特羅均不增加肺炎風險7,減輕癥狀減少風險1,1.Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2015.www.goldcopd.org/.2. Yilmazel Uca

33、r E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20: 513-520 3.何蓮.臨床肺科雜志.2010;15(11):1654-1655. 4.陳菁, et al. 臨床內(nèi)科雜志.2009;26(2):124-125. 5.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21(1):74-81. 6.Calverley PM, et al. Eur Respir J 200

34、3; 22: 912-919 7. Sin DD, et al Lancet 2009;374:712-9,總 結(jié),,1,氣道炎癥是慢阻肺疾病進展的核心機制1-3,,糖皮質(zhì)激素抗炎治療覆蓋慢性阻塞性肺疾病全程管理4,,含霧化吸入激素的綜合療法顯著降低慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的住院時間，安全性數(shù)據(jù)良好 5-7,,吸入布LAMA有效減輕慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期癥狀、減少未來風險8-10,1.Barnes PJ.J Clin Invest.

35、2008;118(11):3546-3556 2.Thorax.2006;61(5):448-454. 3. John R.Hurst. Hot Topics in Respiratory Medicine 2010;15:19-224. Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary

36、 Disease Updated 2015.www.goldcopd.org/.5.Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20: 513-520 6.何蓮.臨床肺科雜志.2010;15(11):1654-1655. 7.陳菁, et al. 臨床內(nèi)科雜志.2009;26(2):124-125. 8.Szafranski W, et al. Eur Respir J 20