他汀安全性再認識

1、2012他汀安全性再認識,解放軍總醫(yī)院 葉平,2012年2月FDA 對他汀類藥物的美國說明書做了統(tǒng)一更新，并發(fā)布新聞,他汀類藥物在美國更新的說明書于2012年2月28日正式生效本次說明書的更新針對所有他汀類藥物，并非專門某一特定他汀藥物本次說明書的更新是在FDA對他汀類藥物系統(tǒng)性回顧分析后要求作出的，這些回顧包括臨床試驗數(shù)據(jù)，不良事件的系統(tǒng)性報告，發(fā)表的文獻，包含有他汀類藥物應用信息的其他批準藥物的說明書,http://ww

2、w.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2012年2月28日FDA發(fā)布聲明要求他汀類藥物更改安全性標簽,該聲明主要包括3部分,肝酶監(jiān)測,2. 血糖和認知功能,3. 藥物相互作用,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,,FDA聲明：放寬他汀類藥物對肝酶監(jiān)測的要求,已修正的標簽刪除了對服用他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測肝酶的必要性。

3、新標簽推薦應在開始他汀類藥物治療前進行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測。 FDA認為，他汀類藥物所致嚴重肝損傷罕見，且在個體病人中無法預測。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測在發(fā)現(xiàn)或預防嚴重肝損傷方面似乎無效,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,FDA對他汀藥物說明書更新的主要內容,撤銷 他汀藥物說明書中定期監(jiān)測肝酶的要求,更新 洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內容,新增 糖化血紅蛋白和空腹

4、血糖的信息,新增 有關他汀認知方面的信息,沒有對任何他汀的腫瘤安全性作出調整,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,Cohen DE, et al. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.,本次更改FDA引用文獻,本次FDA撤銷肝酶監(jiān)測的要求，是基于國家脂質協(xié)會專家小組表示無需定期監(jiān)測肝酶,他汀總體肝臟安全性良好,,劑量依賴性引起嚴重肝酶升高

5、發(fā)生率低，多數(shù)<3xULN一過性增高：多發(fā)生開始治療或增加劑量的頭3個月絕大多數(shù)為孤立性無癥狀轉氨酶增高與肝功能衰竭無明確關系,他汀引起肝酶增高特點,GRACE肝功能亞組結果：他汀顯著降低NAFLD患者的心血管終點事件,Lancet 2010, 6376:1916,心血管終點事件數(shù)/100病人年,肝功能受損組,肝功能正常組,,,未接受他汀,接受他汀,39%（p<0.001）,68%（p<0.001）,心血管

6、終點事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血運重建、UA和充血性心衰）、或卒中,P=0.0074,GRACE肝功能亞組分析：他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能,Lancet 2010; 6376:1916.,月,,0 6 12 18 24 30 36,月,γ-谷氨酰轉移谷

7、丙轉氨酶谷草轉氨酶,肝酶水平降低,與基線相比，三組P<0.0001,,他汀治療組(n=227),他汀未治療 (n=210),月,P=0.003,P=0.01,P=0.001,但中國作為肝病大國，肝臟安全性仍需關注,1992年，中國肝炎血清流行病學調查發(fā)現(xiàn)：1-59歲人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)率為9.8%，則約有1億2千萬的中國人攜帶HBsAg，2千萬人患有慢性乙肝,非本次更改FDA引用文獻,CDC. MMWR Morb

8、 Mortal Wkly Rep 2012; 61(1):6-9.,考慮到肝臟安全性，應盡量避免使用超大劑量的他汀,Chalasani N. Hepatology 2005; 41(4):690-695.,非本次更改FDA引用文獻,FDA對他汀藥物說明書更新的主要內容,撤銷 他汀藥物說明書中定期監(jiān)測肝酶的要求,更新 洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內容,新增 糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息,新增 有關他汀認知方面的信息,沒有 對任何他汀

9、的腫瘤安全性 作出調整,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,,FDA聲明：洛伐他汀的標簽需更新與特定藥物合并用藥時的禁忌及劑量限制,洛伐他汀的標簽需更新：因洛伐他汀會增加肌肉損傷風險，不能與特定藥物合并用藥，或需減少劑量， (詳見洛伐他汀劑量限制),http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,http://www.f

10、da.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,更新洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內容,更改內容添加洛伐他汀與其他藥物間的相互作用、禁忌及劑量限制的信息,涉及他汀洛伐他汀,本次更改FDA引用文獻,1. Lees RS, etal. N Engl J Med 1995; 333:664-555. 2. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm

11、3. Mevacor US PI 2012.,本次FDA更改洛伐他汀藥物相互作用，是基于洛伐他汀聯(lián)合伊曲康唑致橫紋肌溶解癥,病例報道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑聯(lián)用致嚴重橫紋肌溶解1患者資料：女性，63歲，家族性高膽固醇血癥、心肌梗塞史，50歲接受冠狀動脈旁路搭橋手術用藥情況：洛伐他汀80mg、尼克酸3g/天，馬來酸噻嗎洛爾、阿司匹林、伊曲康唑100mg BID,洛伐他汀是對體細胞色素CYP450 3A4底物敏感的藥物，強CYP3

12、A4抑制劑(例如伊曲康唑)可顯著升高洛伐他汀的濃度，導致肌病/橫紋肌溶解2-3,本次更改FDA引用文獻,使用經CYP450 3A4代謝的他汀會大大增加藥物相互作用的可能性,一項入選了瑞士2742例接受他汀治療的血脂異常門診患者的橫斷面研究，評估潛在的嚴重藥物相互作用，以及與他汀相關的藥物相互作用的發(fā)生情況,Rätz Bravo AE, et al. Drug Saf 2005; 28(3):263-275.,非本次更改FDA

13、引用文獻,使用通過CYP450 3A4代謝的他汀時注意藥物相互作用,CYP3A4底物與強CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用引起的藥物間相互作用，可能導致肌病和橫紋肌溶解癥1,1. Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1):III50-7.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547.3. Baetta R,

14、et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.,非本次更改FDA引用文獻,Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.,不同他汀類通過不同的CYP450同工酶代謝,,FDA對他汀藥物說明書更新的主要內容,撤銷 他汀藥物說明書中定期監(jiān)測肝酶的要求,更新 洛伐他汀

15、說明書中藥物間相互作用等內容,新增 糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息,新增 有關他汀認知方面的信息,沒有 對任何他汀的腫瘤安全性 作出調整,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,,FDA聲明：他汀類藥物需增加可能引起可逆性認知方面的副作用和血糖升高等警示信息,在他汀類說明書中需增加有關他汀類藥物潛在的非嚴重性和可逆性認知方面的副作用，如記憶力減退、意識模糊等，以及血糖和糖化血紅

16、蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然認為，他汀類藥物對心血管的益處大于這些小的風險增加,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,本次FDA新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文獻數(shù)據(jù),1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care

17、2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et al. J Investig

18、 Med. 2009;57:495-499. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.,本次更改FDA引用文獻,2010年薈萃分析

19、結果顯示：他汀9%增加新發(fā)糖尿病風險,Lancet. 2010;375(9716):735-42,,平均隨訪4年中，新發(fā)糖尿病發(fā)生率,,,,225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：,Lancet. 2010;375(9716):735-42;,預防5.4例死亡或心梗,,發(fā)生1例新發(fā)糖尿病,,如果考慮入他汀對預防卒中和冠脈血運重建的作用，他汀預防心血管事件的獲益 vs. 他汀增加新發(fā)糖尿病的風險 =

20、9 : 1,Lancet 2010; (Comments),他汀對心血管事件的獲益遠大于其新增糖尿病風險,非本次更改FDA引用文獻,Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564.,,2011年薈萃分析：強化他汀治療引起新發(fā)糖尿病風險升高（5項大型臨床試驗，n=32752),大劑量他汀每治療1000例，增加2例新發(fā)糖尿病,Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681,5

21、項強化 vs. 常規(guī)他汀隨機試驗 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH),強化 vs. 常規(guī)他汀治療 (1年時LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脈死亡和非致死性心梗 ↓13% (P<0.0001) 冠脈血運重建 ↓19% (P<0.0001) 缺血性卒中 ↓16% (P=0.005),2010年最新薈萃分析顯示：強化降低LDL-C帶來更多的臨床獲益,空腹血糖,,,,,,,

22、200,150,250,100,50,0,300,治療3個月后,空腹血糖(mg/dL),HbA1C,7,6,8,5,9,,,,,,,糖化血紅蛋白(%),普伐他汀10mg/d(N=70),阿托伐他汀10mg/d(N=74),匹伐他汀 2mg/d(N=76),,,P<0.001,Yamakawa T, et al. J Atheroscler Thromb. 2008;15(5):269–275.,一項回顧性研究，納入22

23、0例血脂異常伴2型糖尿病患者，分別接受匹伐他汀2mg/d(N=76)、普伐他汀10mg/d (N=70)或阿托伐他汀10 mg/d(N=74)治療3個月，評估不同他汀類藥物對血糖和HbA1C水平的影響,基線,P=NS,P=NS,普伐他汀10mg/d(N=70),阿托伐他汀10mg/d(N=74),匹伐他汀 2mg/d(N=76),P<0.001,P=NS,P=NS,匹伐他汀對2型糖尿病患者空腹血糖和糖化血紅蛋白無明顯

24、影響,Teramoto T et al.Expert Opin Pharmacother.2010;11(5):817-828.,LIVES研究：一項大規(guī)模(N=20,279)，長期(104周)，使用匹伐他汀1-4 mg/d治療高膽固醇血癥患者的前瞻性上市后監(jiān)察，圖示為該研究中匹伐他汀對糖尿病患者HbA1C水平的影響,時間 (周),匹伐他汀顯著降低糖尿病患者HbA1C水平,,,,,血糖自基線的平均變化(%),0,2,4,6,8,10,1

25、2周核心研究,44周擴展研究,P=NS vs. 基線,P＜0.05 vs. 基線,Diabetes,Obesity and Metabolism.2011;13:1407-1055.,一項隨機、雙盲、活性藥對照、多中心、非劣性研究，納入418例血脂異常伴2型糖尿病患者，2:1隨機接受匹伐他汀4 mg/d(N=279)或阿托伐他汀20 mg/d(N=139)治療12周(核心研究)；第8周未達到降脂目標的患者進入44周擴展研究，繼

26、續(xù)接受匹伐他汀4mg/d(N=141)或阿托伐他汀20mg/d(N=61) [40mg/d (N=7)]治療，測量患者血脂水平的變化,P=NS vs. 基線,P＜0.05 vs. 基線,對比阿托伐他汀，匹伐他汀對2型糖尿病伴血脂異?；颊哐菬o明顯影響,,阿托伐他汀阻止葡萄糖轉運蛋白4 轉位至細胞膜,阿托伐他汀顯著降低分化脂肪細胞的葡萄糖攝入匹伐他汀對葡萄糖攝入無影響,Kawai Y, et al. Drug Des Devel

27、 Ther. 2011, 5:283-97.,追本溯源，探尋他汀類藥物對糖代謝影響存在差異的可能機制,,阿托伐他汀抑制脂肪細胞分化與劑量相關,脂肪細胞是胰島素作用的靶細胞之一,Nakata M, et al. Diabetologia. 2006 Aug;49(8):1881-92 .,對照組,阿托伐他汀10 ng/mL,,第1-3天,第3-5天,第5-7天,阿托伐他汀抑制脂肪細胞分化，影響胰島素敏感性,Nakata M, et a

28、l. Diabetologia. 2006 Aug;49(8):1881-92 .,評估他汀治療在已分化脂肪細胞的胰島素誘導糖攝取水平，結果顯示阿托伐他汀(1 ng/ml)顯著降低糖攝取，匹伐他汀(100 ng/ml)對糖攝取無影響,匹伐他汀對糖攝取無影響,針對他汀治療增加新發(fā)糖尿病風險的思考：他汀治療人群及注意事項,心血管病高危患者：相比于心血管獲益，他汀增加新發(fā)糖尿病的風險很小，因而無需改變現(xiàn)行的他汀類藥物治療推薦意見心血管風

29、險較低的患者：采用他汀類藥物治療，則需警惕上述風險，對策是定期監(jiān)測患者血糖，尤其是老年患者。不宜采用大劑量他汀治療,FDA對他汀藥物說明書更新的主要內容,撤銷 他汀藥物說明書中定期監(jiān)測肝酶的要求,更新 洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內容,新增 糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息,新增 有關他汀認知方面的信息,沒有 對任何他汀的腫瘤安全性 作出調整,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.h

30、tm,,FDA聲明：他汀類藥物需增加可能引起可逆性認知方面的副作用和血糖升高等警示信息,在他汀類說明書中需增加有關他汀類藥物潛在的非嚴重性和可逆性認知方面的副作用，如記憶力減退、意識模糊等，以及血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然認為，他汀類藥物對心血管的益處大于這些小的風險增加,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,本次FDA新增他汀對認知功能影響的信息，

31、是基于病例報道及觀察性研究…,1. Orsi A, et al. Pharmacotherapy 2001; 21:767-769. 2. Wagstaff LR, et al. Pharmacotherapy 2003; 23:871-880. 3. Evans MA, et al. Pharmacotherapy 2009; 29:800-811. 4. Parker BA, et al. Pharmacotherapy

32、 2010; 30(6):236e-240e. 5. Zamrini E, et al. Neuroepidemiology 2004; 23:94-98. 6. Zandi PP, et al. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:217-224. 7. Zhou B, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23:194-201. 8. Jick H, et

33、al. Lancet 2000; 356(9242):1627-1631.9. Rea TD, et al. Arch Neurol 2005; 62(7):1047-1051. 10. Li G, et al. Neurology 2004; 63(9):1624-1628.11. Rodriguez EG, et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50(11):1852-1856. 12. Rockwoo

34、d K, et al. Arch Neurol 2002; 59(2):223-227.13. Beydoun MA, et al. J Epidemiol Community Health 2011; 65:949-957. 14. Benito-Leon J, et al. J Alzheimers Dis 2010; 21:95-102.,本次更改FDA引用文獻,PROSPER在老年人（70-82歲）中的研究未發(fā)現(xiàn)他汀對

35、認知功能的不良影響（n=5804）,Trompet S, et al. J Neurol 2010; 257:85-90,平均隨訪42個月,JUPITER研究中LDL-C<50 mg/dL人群未出現(xiàn)認知功能障礙,Hsia J, et al. Am Coll Cardiol 2011; 57(16):1666-1675.,非本次更改FDA引用文獻,JUPITER研究的亞組分析旨在評估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治療

36、后取得LDL-C<50mg/dl的健康成人在心血管和不良事件方面的影響,JUPITER,多位專家表明他汀與認知反應間的證據(jù)薄弱,1. http://www.theheart.org/article/1369779.do2. Muldoon MF, et al. Am J Med 2004; 117:823-829.,“FDA這份聲明中關于他汀引起認知不良反應的證據(jù)多數(shù)基于無對照的報道，尚未在RCT中得到確切證實。這份沒有客觀證據(jù)

37、為基礎的聲明起到了不好的帶頭作用?！薄狣r Elena Citkowitz Yale Universtiy School of Medicine, New Haven,“病例報道是建立他汀和認知不良反應因果關系最弱的證據(jù)形式。大腦功能下降僅僅是種可能，而這種可能引起的負面反應將會降低患者的順應性，這些患者恰恰可在他汀治療中獲益良多。”——Dr Sherif Labib Lahey Clinic, Burlington,2012

38、年3月9-13日，theheart.org就此次FDA更新他汀類美國說明書進行了一次調研，共793位心臟專家參與了此次調研1,1：為非本次更改FDA引用文獻2：為本次更改FDA引用文獻,FDA對他汀藥物說明書更新的主要內容,撤銷 他汀藥物說明書中定期監(jiān)測肝酶的要求,更新 洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內容,新增 糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息,新增 有關他汀認知方面的信息,沒有 對任何他汀的腫瘤安全性 作出調整,http://www.

39、fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀達到的血脂目標越低，腫瘤危險越高？,JACC研究納入了23項他汀前瞻性隨機試驗共75,317例患者，服用他汀1-6年。發(fā)現(xiàn)LDL-C的降低與癌癥的發(fā)生明顯相關,Alawi A et al.J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409-18,LDL-C每降低1.0mmol/L，特定部位發(fā)生癌癥的相對危險度,2010年Lancet發(fā)表覆

40、蓋17萬例受試者的薈萃分析顯示：強化他汀治療不增加癌癥的發(fā)生及死亡風險,Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681,LDL-C每降低1.0mmol/L，特定原因導致死亡的相對危險度,http://www.theheart.org/article/1375049.do,數(shù)據(jù)源自Framingham心臟研究后代隊列研究，共納入201例癌癥患者和402例正常人作為對照。兩組各自在年齡、性別、糖尿病病史、吸煙史以及血壓

41、和體重指數(shù)方面相匹配。此外，所有入選者均無服用降膽固醇藥物史,研究發(fā)現(xiàn)癌癥組患者LDL-C水平低于對照組正常人，平均在診斷癌癥前18.7年出現(xiàn)低水平LDL-C(P=0.038),,Lavigne博士說：“并沒有證據(jù)表明，使用他汀類藥物會以任何方式誘發(fā)癌癥的罹患風險。我們可以肯定地說，在診斷為癌癥的很多年之前，癌癥與低水平LDL-C之間的關系已經存在了,2012ACC一項最新研究顯示：無服用降膽固醇藥物史的低LDL-C水平患者罹患癌癥的風

42、險會提前數(shù)十年,國內外指南明確指出：他汀類藥物是各類血脂異常患者治療的首選,2011ESC/EAS歐洲血脂異常指南指出，他汀仍是基石(Ⅰ/ A)，冠心病、卒中、糖尿病患者他汀治療應更積極,他汀被推薦用于適度延緩腎功能減退，從而預防發(fā)展到需透析治療的終末期腎病(Ⅱa/ C) ；鑒于他汀對病理性蛋白尿(>300 mg/d)的有益作用，對2~4期CKD患者應考慮使用他汀 (Ⅱa /B),中國成人血脂異常防治指南推薦糖尿病、糖尿病伴心血

43、管病、急性冠脈綜合征患者，他汀為降脂治療首選,2011ESC/EAS血脂異常指南,European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, et al. Eur Heart J. 2011, 32(14):1769-818.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志. 2007, 35(5):390-419.,長期強化降脂給病人帶來

44、更大的獲益,58項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，時間越長、心臟事件減少（%）越多,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,2010年最新薈萃分析顯示：積極降低LDL-C帶來更多的臨床獲益,CTT薈萃分析：26項他汀隨機試驗，納入170,000名患者,Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681,LDL-C每降低1mmol/L,,全因死亡,10%(

45、P<0.0001),,冠心病死亡,20%(P<0.0001),,其他心源性死亡,11%(P=0.002),European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehr169,阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀屬超級他汀適合首選,不同他汀降低LDL能力比較：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀屬強效他汀，適合首選,與發(fā)達國家的比較中國慢病防控任重道遠,中國和部分國家主要慢病死亡率（每十萬人）

46、比較,http://www.worldbank.org/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases,,,中國人群膽固醇水平呈上升趨勢,1. Circulation published online April 9, 2012.,a中國2002年居民營養(yǎng)與健康狀況調

47、查，n=49252b2007-2008年中國國家糖尿病和代謝紊亂研究，n=46239,(年齡≥20歲),a,b,膽固醇水平增高是北京冠心病死亡率變化的主要原因（1984~1999）,危險因素的增加膽固醇 77％糖尿病 19％BMI 4％吸煙 1％治療改善減少的死亡AMI治療

48、 41％二級預防 20％心衰 10％心絞痛：CABG & PTCA 2％降壓治療 24％,,Circulation 2004 110:1236-1244,1984,1999,,P=0.0003,P=0

49、.22,總膽固醇≥5.18mmol/L(≥200mg/dL),LDL 膽固醇≥3.37mmol/L(≥130mg/dL),1. Circulation published online April 9, 2012.,2007~2008 年中國糖尿病和代謝紊亂研究采用多級分層法，隨機從全國152 個城市和112 個縣納入具有代表性的46239 例≥20歲的成年受試者進行了調查,中國高膽固醇血癥“知曉率”、“治療率”、“控制率”低,中國高

50、膽固醇患者知曉率、治療率、控制率普遍較低,,中國他汀類藥物治療率顯著低于發(fā)達國家水平,PURE研究結果顯示：中國冠心病患者他汀使用率低,5. Lancet 2011;378:1231-1243.,,他汀類藥物使用患者百分率,該研究共納入153996位35-70歲的居民，分別來自17個不同社會文化與經濟背景的628個城市和鄉(xiāng)村社區(qū)。應用標準化問卷，通過電話、入戶、門診等形式調查冠心病或腦卒中的患病率及其接受二級預防藥物治療的情況,,“知曉