糖尿病腎病的蛋白尿處理

1、前言 DN蛋白尿的形成機制 DN蛋白尿的治療,前言,DN概述,1型DM引起DN為39%, 2型DM引起DN為20%尿毒癥患者死于DN占27%~31%,糖尿?。簩?dǎo)致終末期腎衰的重要原因,,,,,,13%,10%,,,,,,,60.1%,,,27%,,,,透析病人的主要原發(fā)病,United States Renal Data System. Annual Data Report. 2000,WHO報告全世界1997年糖尿病患者約1.

2、35億, 2025將突破3.0億。在西方發(fā)達國家糖尿病腎病是導(dǎo)致ERSD的首因。,中國最新的數(shù)據(jù)顯示城市人口的患病率在過去的20年內(nèi)翻了3倍，在2010年糖尿病患病人口將躍至3200萬。糖尿病腎病必將是未來ESRD的首因。,合并腎血管病變的常見腎臟疾病,—— 糖尿病腎病,,ESRD累積發(fā)生率(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,0,10,20,30,持續(xù)蛋白尿的時間(年),糖尿病腎病是引起蛋白尿

3、的常見原因,蛋白尿是慢性心血管疾病及慢性腎臟病的獨立危險因素,DN蛋白尿的形成機制,血流動力學(xué)改變,高血糖,動脈硬化,入球及出球小動脈壁玻璃樣變性,,,AngⅡ,入球及出球小動脈阻力增高,,,,三高,血管性作用：入球A收縮 RPF 、GFR 出球A 跨膜壓 、濾過分數(shù) 腎小球作用：濾過膜孔徑 Prol濾出 系膜C吞噬作用、ECM合成 小球C

4、肥大腎小管作用：Na-k交換 、H-NH4交換 、小管C肥大,,,,,,,,,,,,,,,,RAS與腎臟,蛋白非酶糖化,葡萄糖+氨基酸R,,,數(shù)小時,Schiff堿,,數(shù)天,Amadori產(chǎn)物,,,,系膜C中CF釋放 、基質(zhì)產(chǎn)生,,,與膠原蛋白交聯(lián) 蛋白質(zhì)沉積,,,循環(huán)免疫復(fù)合物沉積,,血管壁通透性 、抗凝酶表達,,,數(shù)月，數(shù)周,糖基化終末產(chǎn)物(AGE),腎小球濾過屏障的改變,硫酸糖胺聚糖GBM硫酸類肝素,,,,腎小球

5、濾過屏障的改變,,高血糖,血液動力學(xué),山梨醇代謝↑,脂代謝異常,氧化應(yīng)激↑,同型半胱氨酸↑,血管內(nèi)皮細胞損傷,凝血↑纖溶↓,炎癥反應(yīng)↑,細胞增生↑,血管收縮,PKC↑、NFκB↑,細胞因子分泌,蛋白尿,血栓形成,組織缺血,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖尿病腎病蛋白尿的發(fā)生機制,DN蛋白尿的治療,DN的臨床分期診斷,I期 無癥狀I(lǐng)I期 尿白蛋白〈20 μg/min，運動后可增高，休息后可回至正常，血壓正常。 I

6、II期（早期DN） 尿白蛋白增加（20-200μg/min）,尿轉(zhuǎn)鐵蛋白和尿視黃醇結(jié)合蛋白增加，部分血壓開始升高。IV期（臨床DN期） 尿白蛋白〉300mg/d或出現(xiàn)NS，血壓增高。V期 （腎功能衰竭期） Cr和BUN均超過正常,DN的一體化治療,控制血糖控制血壓糾正脂代謝紊亂逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗減少蛋白尿保護腎功能及積極治療并發(fā)癥,,低蛋白飲食(LPD),高蛋白飲食導(dǎo)致腎小球高濾

7、過,,150,,,,,,,,,,,,,,-60 0 120 240 (min),,,,,,餐前,餐后,腎小球濾過率(ml/min),高蛋白餐1.8g/kg/d低蛋白餐0.6g/kg/d,,,90,110,130,低蛋白飲食(LPD),DN從Ⅳ期起即應(yīng)減少飲食蛋白,推薦入量0.8g/kg.d從GFR下降起即應(yīng)低蛋白飲食,推薦入量0.6g/kg.d ,并補充復(fù)方α-酮酸

8、制劑 0.12g/kg.d透析病人推薦入量1.2~1.3g/kg.d,CKD蛋白營養(yǎng)治療專家共識,,干預(yù)RAS對蛋白尿的作用,,,,,RAS,交感激活,,,常用的干預(yù)RAS的藥物類型 ?ACEI類 ?AT1RA類 ?ACEI與AT1RA聯(lián)用 ?腎素抑制劑,一、ACEI的適應(yīng)癥,1. 降低高血壓2. 減少尿蛋白3. 延緩腎損害進展,ACEI適應(yīng)癥 1： 降低高血壓,腎臟病合并的高血壓目標(biāo)血壓為：

9、 尿蛋白＜1g/d時，血壓應(yīng)降達130/80mmHg （平均動脈壓97mmHg） 尿蛋白＞1g/d時，血壓應(yīng)降達125/75mmHg （平均動脈壓92mmHg ）,,,此時，ACEI（或ARB）應(yīng)為首選降壓藥,苯那普利對24h尿蛋白的影響,,,47%,,47.5%,劉章鎖>1999,31(2);133,/g/d,1）ACEI類藥均

10、需從小量開始應(yīng)用，2）然后逐漸加量至起效， 對可能存在腎動脈粥樣硬化的 老年人更應(yīng)如此，以免降血壓過度。,二、ACEI的使用方法,ACEI使用方法1：降低高血壓,1）若非血壓極高需迅速降壓，一般宜首選長效ACEI治療。2）為有效降壓，ACEI常需與其它降壓藥物配伍應(yīng)用： A. 首選配伍藥為小劑量利尿劑 （肌酐清除率＞25ml/min時可用噻嗪類利尿藥， ＜25ml/mi

11、n時用小量袢利尿劑，排鈉利尿可提高 ACEI降壓療效，但必須注意勿導(dǎo)致脫水）；,ACEI使用方法1：降低高血壓,B. 降壓效果不滿意，再加鈣通道阻滯劑； C. 如仍效果差，心率快者加β受體阻斷劑， 心率慢者加α受體阻斷劑。 D.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑也可與ACEI聯(lián)合 應(yīng)用。,用ACEI降血壓時，需限制食鹽入量。,ACEI使用方法2：減少尿蛋白

12、 及延緩腎損害進展,為有效減少尿蛋白排泄及延緩腎損害進展，1) ACEI常需較大劑量（比降血壓藥量大）2) 且ACEI用藥時間要久（常需數(shù)年））,對于1型DM引起的大量白蛋白尿,ACEI較其他降壓藥能更有效地延緩腎病進展(強) NKF-K/DOQI,何時開始應(yīng)用ACEI,腎臟具有儲備功能，即所謂的“renal reverse”。當(dāng)腎小球濾過率（GFR）降到50ml以下時， renal reverse

13、消失，這時代償性肥大的腎小球處于“三高”狀態(tài)，即球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過，此時應(yīng)用ACEI效果比較明顯，但事實上此時腎功能已有所損害，應(yīng)用ACEI為時已晚。,盡量早期應(yīng)用ACEI,使用ACEI時的注意事項(一),腎功能不全患者SCr265umol/L(3mg/dl)時,應(yīng)用存在爭議，如果應(yīng)用需高度警惕高血鉀。雙側(cè)腎動脈狹窄患者禁用ACEI單側(cè)腎動脈狹窄對側(cè)腎功能正?；颊呖捎肁CEI脫水患者禁用ACEI孕婦禁用ACEI,常用的

14、干預(yù)RAS的藥物類型 ?ACEI類 ?AT1RA類 ?ACEI與AT1RA聯(lián)用 ?腎素抑制劑,對RAS系統(tǒng)阻斷的差異：ACEI vs ARB,長期使用出現(xiàn)AngII ”逃逸”,完全徹底阻斷RAS系統(tǒng),對腎臟的影響,濾過膜,AT1受體,AT2受體,通透性增加過度濾過,通透性降低濾過減少,蛋白尿,蛋白尿,Ag II,,,,,,,,,ECM合成增加ECM降解減少,,,,,ECM合成減少ECM降解增加,AT

15、1受體,AT2受體,Ag II,,,Siragy HM, Carey RM. Hypertens 1999;33:1237-42.Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:10663-7.Horiuchi M, Yamada T, Hayashida W, Dzau VJ. J Biol Chem 1997;272:11

16、952-8.,,,小球硬化間質(zhì)纖維化,,,促進,抑制,ECM,,,ARB在腎臟病中的作用,,一箭三雕,降低血壓,降低蛋白尿,延緩腎功能不全,,,,ARB：多環(huán)節(jié)阻斷腎臟疾病事件鏈,氯沙坦降低尿蛋白的作用,,,月,相對基線，蛋白尿的中位百分比改變,,,,,,,,,,,,,,P=0.0001總體降低35%,0,12,24,36,48,40,20,0,-20,-40,安慰劑,氯沙坦,N Engl J Med 2001;345:861-9

17、,RENAAL,BP目標(biāo)值： 140/90mmHg,纈沙坦降低尿白蛋白的作用,Circulation. 2002;106:672-8,MARVAL,BP目標(biāo)值： 135/85mmHg,小劑量纈沙坦降低尿白蛋白的作用有效劑量40mg（初始降壓劑量的0.5倍）,Diabetes Research and Clinical Practice 2002;57:179-83,UAER(μg　/　min),P<0.01,n=14,MARV

18、AL,早 期足 量長 期聯(lián) 合,ARB應(yīng)用原則,,對于2型DM引起的大量白蛋白尿,ARB較其他降壓藥能更有效地延緩腎病進展(強) NKF-K/DOQI,常用的干預(yù)RAS的藥物類型 ?ACEI類 ?AT1RA類 ?ACEI與AT1RA聯(lián)用 ?腎素抑制劑,聯(lián)合ACEI和AT-1RA的降尿蛋白作用（mg/24hr）,,,,,,組 別

19、 4 周 8 周 C 4.7 ±2.24 5.10 ±2.35 DN 33.63 ±7.80 39.56 ±7.97 ACEI 22.1 ±5.64

20、 26.77 ±4.67 AT1RA 24.04 ±6.34 27.78 ±4.54 ACEI+AT1RA 13.96 ±4.52 21.22 ±4.32,劉章鎖，孫石磊 > 2000 多倫多,常用的干預(yù)RAS的藥物類型 ?ACEI類 ?AT1RA類 ?ACEI與AT1RA聯(lián)用

21、?腎素抑制劑,,CCB,現(xiàn)代觀點是不僅具有降低血壓作用又能改善腎內(nèi)血流動力學(xué)、延緩腎損害的藥物將是治療的首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素ⅡⅠ型受體拮抗劑（AT1RA）鈣離子通道阻滯劑（CCB）,CCB,改善腎血流動力學(xué)迅速選擇性擴張入球小動脈，對出球小動脈無顯著影響，短期內(nèi)出現(xiàn)GFR、RPF?對GFR中度下降的患者，能顯著升高GFR和RPF 對合并糖尿病或非糖尿病腎病的高血壓患者，并無短期內(nèi)使GFR或RPF下

22、降的作用,CCB保護腎臟功能的機制,降低循環(huán)血壓減少腎臟肥大調(diào)節(jié)系膜大分子轉(zhuǎn)運降低殘余腎臟的代謝活性改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著減少生長因子的促有絲分裂作用減少自由基形成,高血壓腎臟保護—CCB,CCB在腎臟疾病中的特殊優(yōu)點,作用快，不受攝鹽情況的影響對腎功能影響少沒有咳嗽副作用對腎動脈狹窄者可以應(yīng)用有較好排水、排鈉作用對腎移植、造影劑以及順鉑所致的ARF應(yīng)用有特殊作用與ACEI類合用可加強對腎臟的保護作用,ACEI,

23、ARB和非二氫吡啶類CCB在減少DN患者尿蛋白方面較其他降壓藥更有效(強),NKF-K/DOQI,在1和2型DM中,ACEI和ARB能有效地延緩腎病微量白蛋白尿的進展(強),,噻唑烷二酮 (TZDs ),,,TGF?1,α-SMA,TIMP,,,,,,FN，ColⅢ等ECM,,PAI－Ⅰ,,RGZ,PPAR,﹣,抑制系膜細胞增殖和基質(zhì)合成 抑制慢性炎癥過程,胰島素增敏劑,一些動物和臨床研究提示，TZDs在糖尿病狀態(tài)下能夠通過非胰

24、島素增敏途徑發(fā)揮對腎臟的保護作用,如 :降低微量白蛋白尿防止系膜擴張、腎小球ECM堆積和腎小球硬化的早期發(fā)生,Weston WM, Heise MA, Porter LE, et al. Diabetes, 2001, 50(Suppl 2) 劉章鎖, 牛紅心, 程根陽, 等. 中華腎臟病雜志, 2004, 20(2),,,HMG-CoA還原酶抑制劑,糖尿病的綜合治療,,降糖,調(diào)脂,降壓,(他汀類降脂藥),氟伐他汀減少NS患者蛋白

25、尿和改善Ccr,Gheith O et al. Nephron 2002;91:612–619.,尿蛋白(g/day),P = 0.049,,,,肌酐清除率(mL/min),NS,P = 0.0001,安慰劑(n = 22),來適可l®(n = 21),,,,,,氟伐他汀在腎臟保護方面的作用,糾正脂代謝異常抗LDL-C的氧化作用,改善內(nèi)皮細胞功能,抗炎癥作用,抗增殖作用：抑制纖維母細胞，系膜細胞 和血管平滑肌細

26、胞的增殖和基質(zhì)合成,免疫調(diào)節(jié)作用,腎病綜合癥患者減少蛋白尿和延緩腎功能進展,預(yù)防和降低腎功能損傷患者心血管事件的發(fā)生率,延緩慢性腎臟疾?。–KD)的腎功能損害進程,IgA腎病和糖尿病腎?。簻p少蛋白尿和系膜細胞增殖,,MMF,炎癥與糖尿病腎病研究的新認識,DN腎損傷與炎癥細胞DN腎損傷與趨化因子DN腎損傷與黏附因子RAS系統(tǒng)和NF-κB在DN腎損傷炎癥反應(yīng)中的作用,麥考酚酸酯持續(xù)減少T/B淋巴細胞、系膜細胞、血管平滑肌細胞增

27、殖體外大部腎切除證實其可以抑制成纖維細胞的增殖MMF能明顯抑制鏈脲霉素糖尿病大鼠及小鼠腎組織IFN-γ、IL-10的產(chǎn)生,Cin Exp Immunol.2002;129:214-223,Ricardo Utimura ,et al . Kid Int ,2003 ;63,一組單用胰島素,一組用相同劑量的胰島素加霉酚酸酯(MMF ),,6～8周,高血壓、蛋白尿、腎小球高濾過、巨噬細胞濾出和廣泛的腎小球硬化,無上述表現(xiàn),,醛固酮

28、拮抗劑,經(jīng)典的功能：負責(zé)腎臟、結(jié)腸、唾液腺和汗腺上皮細胞的鈉鉀交換近年來的發(fā)現(xiàn)：心、腎纖維化及心腎功能異常與醛固酮異常增高密切相關(guān),醛固酮的功能,,,,醛固酮引起進行性腎功能損害的機理,上調(diào)Ang-II受體強化Ang-II受體的升壓效應(yīng)增加血管平滑肌細胞的鈉內(nèi)流調(diào)節(jié)Ang-II對PAI-1表達的影響刺激TGF-β1的合成產(chǎn)生氧自由基（ROS）內(nèi)皮功能異常,,,,,,,,,醛固酮對腎小球硬化間質(zhì)纖維化的促進作用,醛固酮拮抗劑

29、(螺內(nèi)脂),醛固酮,ECM降解 ?,,纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶?,PAI-1生成增加,,,,Ang-II,,TGF-β1,組織纖維化,ROS,,,,,,,前列腺素EI（PGEI）注射液,抗凝、抗血小板聚集有強烈的擴血管、顯著降低出球小動脈阻力， 減少腎小球濾過壓作用，從而降低尿白蛋白,凱時 宜早期多療程用藥,趙敏毅，梁鋒，李有杰. 前列腺素E1聯(lián)合依那普利治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].遼寧實用糖尿病雜志

30、, 2004，12（4）,,胰激肽原酶,,,,,,ACE,,,激肽釋放酶-激肽（KK）,激肽原,激肽釋放酶,緩激肽(BK),BK B2 受體,血管擴張tPA一氧化氮前列環(huán)素EDHF,,,,,無活性肽,,改善微循環(huán)， 恢復(fù)腎毛細血管的正常功能抑制系膜細胞增生，防治基底膜增厚 有抗凝、抗血小板聚集作用，從而能抑制尿蛋白增多,王飛. 肌注及口服胰激肽原酶對2型糖尿病腎病蛋白尿的療效觀察[J].中國生化藥物雜志，2003，4（5）

31、,,彈性酶,尹建梅等用彈性酶和胰激肽釋放酶兩藥分組治療DN，均可減少蛋白尿，認為兩藥在治療中小量尿蛋白方面有近似同等的肯定療效。史虹莉發(fā)現(xiàn)DN患者大量蛋白尿時，用彈性酶治療12個月后尿蛋白的下降有統(tǒng)計學(xué)意義。,尹建梅,新醫(yī)學(xué),1998史虹莉,中華內(nèi)分泌代謝雜志,1998,,維生素C,DN患者體內(nèi)vitC較正常人低且難儲存,中和超氧陰離子,防止脂質(zhì)過氧化,改善內(nèi)皮細胞功能,,,減少尿蛋白,吳耀俊,中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2003,,中