滲透性脫髓鞘綜合征

1、病史特點(diǎn)1、女性，46歲2、20年前分娩時(shí)大出血，曾被診斷為“席漢綜合征”3、阜陽(yáng)X醫(yī)院記錄存在''低鈉血癥''：2012.12.31血鈉為99.9-100.5mmol/L4、2013.元.1日的血鈉112.0mmol/L，補(bǔ)鈉后，元月9日血鈉迅速升至135.6mmol/L（增幅>20mmol/L；元月1日-8日無(wú)血鈉濃度記錄）5、2013.2.17 CMRI提示雙側(cè)基底節(jié)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2

2、信號(hào),滲透性脫髓鞘綜合征(Osmotic demyelination syndrome; ODS),安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所楊任民,概念與病因的變遷,1959年Adams等首次報(bào)道4例在橋腦底部出現(xiàn)對(duì)稱性、邊緣清晰的脫髓鞘病灶的尸檢病例，并命名為Central Pontine myelinolysis（CPM，橋腦中央髓鞘溶解癥）　　　　　 　Adams R D,et al.Arch Neurol

3、 psychait1959;81:154-172,病因與發(fā)病機(jī)制的變遷,二十世紀(jì)七十年代研究已發(fā)現(xiàn)：CPM的病因與低鈉血癥有關(guān)二十世紀(jì)八十年代以后經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：CPM與慢性酒精中毒、營(yíng)養(yǎng)不良等密切相關(guān)近代發(fā)現(xiàn)：CPM可以伴發(fā)于肝病、腎病、糖尿病、類淀粉樣變性、頭部外傷及敗血癥等；最近更有報(bào)道包括易伴發(fā)于肝臟移植在內(nèi)的各種臟器移植　　　　　　　　 Inagaki A,Neurol Med2005;63:118-1

4、24,CPM與低鈉血癥相關(guān)的臨床報(bào)道（尤其與糾正低鈉方式有關(guān)的報(bào)道）Finlay son等（1973）報(bào)告2例非慢性酒精中毒性CPM患者，1例是由于低鈉血癥糾正后出現(xiàn)CPM癥狀；另一例在非酮癥酸中毒性高滲性糖尿病治療中出現(xiàn)CPM的表現(xiàn)Tomeinson等指出：CPM與低鈉血癥有關(guān)，尤其持續(xù)性低鈉血癥可能促進(jìn)CPM發(fā)病Burcar等（1977）報(bào)告的46例CPM中，61％伴低鈉血癥,Mesart等（1979）尸檢110例CPM　回

5、顧性檢索他們生前的實(shí)驗(yàn)室檢查，110例中僅59例有血電解質(zhì)記載59例中51例有血電解質(zhì)異常59例中29例有低鈉血癥發(fā)現(xiàn)CPM發(fā)病大多與不恰當(dāng)糾正低鈉血癥有關(guān),CPM發(fā)病與血鈉糾正不恰當(dāng)有關(guān),Norenberg等（1982）尸檢21例低鈉血癥患者：12例合并CPM的病例，于CPM發(fā)病前均出現(xiàn)低鈉血癥均于糾正低鈉血癥治療3天內(nèi)，將血清Na+濃度升高達(dá)20mEq/L（mmol/L）以上；12例中11例發(fā)現(xiàn)呈高Na血癥水平9例不合

6、并CPM的病例，均在發(fā)現(xiàn)低鈉血癥后，糾正電解質(zhì)治療的方法是使血清鈉緩慢升高,另一組17例尸檢CPM病例，全部為低鈉血癥患者使用血鈉急激升高的治療后發(fā)病者　以上臨床資料表明：對(duì)低鈉血癥患者，不恰當(dāng)、快速地使血鈉增高，是引致CPM的重要因素,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)CPM病的研究,DeMasters等用垂體加壓素制成低鈉血癥大鼠模型3天后靜脈注射高滲鹽水，便可制成類CPM脫髓鞘灶的模型在大鼠的橋腦以外，紋狀體、丘腦及大腦白質(zhì)也發(fā)生兩側(cè)對(duì)稱性脫髓鞘病

7、灶　本實(shí)驗(yàn)提示，CPM發(fā)病與低鈉血癥時(shí)不適當(dāng)補(bǔ)充高滲鹽水治療有關(guān),Laureno等用垂體加壓素制成低鈉血癥貓模型6頭制備為低鈉血癥的貓，不予處理（A組）6頭貓未經(jīng)垂體加壓素制備為低鈉血癥模型，而予以高滲鹽水靜滴（B組）6頭制備為低鈉血癥的模型貓，僅予水的攝入限制（C組）10頭制備為低鈉血癥的模型貓，予以3％高滲鹽水靜脈點(diǎn)滴以糾正低鈉血癥（D組）,各組實(shí)驗(yàn)貓均于數(shù)周至數(shù)月后經(jīng)斷頭行腦病理檢查：A組、B組均未發(fā)現(xiàn)有腦（含橋腦）的

8、髓鞘損害C組僅發(fā)現(xiàn)1例在橋腦外的中樞神經(jīng)發(fā)生髓鞘損害D組10頭中，有5頭發(fā)生橋腦或橋腦外的腦髓鞘溶解病灶,實(shí)　驗(yàn)　結(jié)　果,對(duì)C組及D組的16頭貓，觀察它們分別于水?dāng)z入限制或高滲鹽水靜滴后，血鈉上升的速度7頭貓于24h內(nèi)血鈉升至15mEq/L以上者，5頭于橋腦或/及橋腦外其他腦部發(fā)生髓鞘溶解另9頭貓于24h內(nèi)血鈉上升＜15mEq/L者，無(wú)1例發(fā)生髓鞘溶解　　實(shí)驗(yàn)說(shuō)明：低鈉血癥可引致ODS，而低鈉血癥時(shí)不恰當(dāng)（快速）補(bǔ)鈉，更易引起

9、ODS,Brown等復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，指出下列疾病/病態(tài)易誘發(fā)ODS,慢性酒精中毒ALS燒傷凝血異常糖尿病高滲性糖尿病性酸中毒高鈉血癥（急性/慢性）低鈉血癥（急性/慢性）下丘腦腫瘤*肝功能衰竭（急性/慢性） *下丘腦-垂體功能異常,肝移植胰腺炎（急性出血性）松果體腫瘤多飲煩渴癥腎功能衰竭（急性/慢性）敗血癥鐮狀紅細(xì)胞癥病毒感染（腮腺炎、肝炎）持續(xù)性嘔吐肝豆?fàn)詈俗冃?病灶部位的變遷,二十世紀(jì)八十年代以來(lái)的文

10、獻(xiàn)陸續(xù)報(bào)告：髓鞘溶解病灶除可發(fā)生于橋腦，亦可見(jiàn)于丘腦、殼核、中腦、大腦皮質(zhì)、大腦白質(zhì)以及小腦和延髓等橋腦以外的其他大腦部位，統(tǒng)稱做橋腦外髓鞘溶解癥（extration myelinolysis,EPM）CPM與EPM合稱滲透性脫髓鞘綜合征（Osmofic clemyelination syndrome;ODS）,Gocht等尸檢58例ODS中；CPM約占50％，EPM約20％，以CPM+EPM約30％EPM主要受侵部位為以大腦基底核

11、及小腦為最多,流行病學(xué),迄今尚ODS/CPM均無(wú)正確的發(fā)病率與患病率等流行病學(xué)資料，但以下連續(xù)尸檢材料可供參考,近藤分析腦科醫(yī)院門診就診并行顱腦MRI檢查的1193例病例中，未發(fā)現(xiàn)1例CPM/EPM。而在酗酒的265例就診者中，發(fā)現(xiàn)4例CPM/EPM （1.2％）　　表明酗酒是CPM/EPM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,ODS的發(fā)病年齡,CPM發(fā)病年齡，多見(jiàn)于30－60歲60歲以上少見(jiàn)，稻垣在尸檢60歲以上的305例生前具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病

12、例中，僅發(fā)現(xiàn)1例CPM（0.3％）,ODS （CPM/EPM）的臨床表現(xiàn),CPM的臨床表現(xiàn),CPM的臨床表現(xiàn)一般呈雙相性經(jīng)過(guò)初期以低鈉血癥的癥狀為主，如頭痛、惡心、嘔吐、意識(shí)障礙，全身抽搐等,一般在低鈉血癥完全糾正后，CPM癥狀才可真正的暴露橋腦底部癥狀：由假性延髓麻痹引起構(gòu)語(yǔ)障礙、吞咽困難、強(qiáng)制性哭、笑；由皮質(zhì)脊髓束損害引起的四肢癱瘓、雙側(cè)（上、下肢）病理反射以及閉鎖綜合征病灶累及被蓋的癥狀：瞳孔與外眼肌障礙引起瞳孔異常及外眼肌

13、麻痹，意識(shí)障礙，小腦性共濟(jì)失調(diào)，膀胱直腸障礙等文獻(xiàn)基本沒(méi)有記載有感覺(jué)障礙，這是由于多數(shù)CPM患者存在意識(shí)障礙和構(gòu)語(yǔ)障礙使病人表達(dá)困難有關(guān),CPM癥狀的出現(xiàn)，往往因低鈉血癥與CPM都可引起意識(shí)障礙或/及合并其他嚴(yán)重疾病，而令低鈉血癥糾正后的意識(shí)還尚未完全恢復(fù)時(shí)，便已出現(xiàn)CPM引起的意識(shí)障礙，因此，往往使CPM起病的癥狀被忽略。,EPM的臨床表現(xiàn),EPM的臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，往往造成診斷困難，這是由于：EPM可單獨(dú)出現(xiàn)，也可與CPM同時(shí)存

14、在；臨床醫(yī)生對(duì)CPM的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)較熟悉，而對(duì)EPM不熟悉EPM受累的部位不一，既可能單獨(dú)累及小腦、基底核、外側(cè)膝狀體、外囊等部位（累及發(fā)生率按上述順序）；又可同時(shí)累及橋腦（EPM+CPM）EPM常見(jiàn)的癥狀為小腦與基底核損害引起的小腦共濟(jì)失調(diào)，不自主運(yùn)動(dòng)及帕金森綜合征等運(yùn)動(dòng)障礙為中心的臨床表現(xiàn)EPM引起的帕金森綜合征臨床癥狀對(duì)DA制劑的療效卓越，但停藥后卻很少?gòu)?fù)發(fā)，這一點(diǎn)是與其他帕金森綜合征不同的一個(gè)特點(diǎn),CPM的臨床表現(xiàn)簡(jiǎn)

15、表,共濟(jì)失調(diào)（Ataxia）昏睡（Lethargy）或昏迷（Coma）深反射減低/消失（Depressed/absent reflexes）構(gòu)音障礙（Dysarthris）吞咽困難（Dysphagia）眼肌麻痹（Ophthalmoplegia）四肢癱瘓（Quadriparesis）,EPM的臨床表現(xiàn)簡(jiǎn)表,無(wú)動(dòng)（Akinesis）共濟(jì)失調(diào)（Alatia）木僵（Catatonia）舞蹈手足徐動(dòng)癥（Choreoathetos

16、is）齒輪樣肌僵直（Cogwheel rigidity）定向力障礙（Disorientation）構(gòu)音障礙（Dysarthria）肌張力障礙（Dystonia）情緒不穩(wěn)定（Emotional lability）,錐體外癥狀（Extrapyramidal symptoms）步行障礙（Gait disturbance）運(yùn)動(dòng)障礙（Movement disorders）緘言（Mutism）肌陣攣（Myoclonus）肌纖維顫搐

17、（Myokymia）帕金森綜合征（Parkinsoism）肌僵直（Rigidity）震顫（Tremor）,ODS的鑒別診斷,需與CPM鑒別的疾病:腦梗死多發(fā)性硬化腦干腦炎/腦干炎缺血缺氧性腦病腦膿腫顱腦外傷（腦干挫裂傷，彌漫性軸索損傷）腦腫瘤,需與EPM鑒別的疾病,Wernicke腦病病毒性腦炎/腦病低血糖（自發(fā)性/繼發(fā)性）高血壓性腦病/子癇多發(fā)性硬化神經(jīng)Beheet（?。┘毙詨乃佬阅X病缺血缺氧性腦病

18、RPLES后靜脈竇血栓癥慢性酒精中毒腦瘤長(zhǎng)期肝功能障礙/長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良,CPM/EPM的診斷要點(diǎn),1.存在高危因素　應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)是否具有下列因素，如較為常見(jiàn)的有：慢性酒精中毒、長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良、慢性肝病；其次如心因性煩渴多飲癥、利尿藥使用、肝移植后、垂體手術(shù)后、妊娠反應(yīng)、Addison病、交通事故外傷等。尤其慢性酒精中毒占CPM誘因的40％，這是由于酒精具有抑制抗利尿激素效果的緣故2.CT/MRIMRI 發(fā)現(xiàn)橋腦及雙側(cè)對(duì)稱性/不對(duì)

19、稱性殼核、丘腦、與大腦皮質(zhì)交界處的白質(zhì)、外側(cè)膝狀體及小腦等部位的病灶是分別診斷CPM及EPM的重要證據(jù),ODS的影像學(xué),MRI對(duì)CPM的診斷,必須注意：雖然個(gè)別CPM/EPM病例，最早可于癥狀出現(xiàn)后2天便在MRI發(fā)現(xiàn)相應(yīng)部位（橋腦或橋腦外）顯示脫髓鞘病灶，但是絕大多數(shù)CPM病人均須于癥狀發(fā)生后1-2周，才能在MRI的圖像出現(xiàn)相應(yīng)病灶，因此，過(guò)早地行MRI掃描而未獲得異常所見(jiàn)者，決不能草率地否定本綜合征的存在,圖1　例1a.T2WI水平

20、位b.T2WI矢狀位橋腦正中被蓋中央部高信號(hào),圖2　例1 CPMC.T1WI水平位橋腦正中被蓋中央部低信號(hào),圖3　例1 CPMd.DWI矢狀位橋腦正中被蓋中央部高信號(hào),病灶呈三叉狀（trident-shape）,圖4　例2　ODS（CPM+EPM）a.T2WI水平位b.T2WI冠狀位雙側(cè)殼核、尾狀核頭部對(duì)稱性較高信號(hào),圖5C.T2WI水平位橋腦被蓋中央較高信號(hào),急性期影像學(xué)－病灶隨時(shí)間的變化,MRI-DWI　往往于

21、癥狀出現(xiàn)后24h便可在病灶部位發(fā)生彌散低下產(chǎn)生的高信號(hào)；ADC（彌散系數(shù)）的低下持續(xù)約一周左右，一周后漸升高，此時(shí)，在T2WI由于光亮穿過(guò)（shine through）效應(yīng)，病灶才能呈現(xiàn)高信號(hào)MRI-DWI的彌散低下效應(yīng)　EPM較CPM變化較輕，這可能反映二者細(xì)胞構(gòu)筑差異之故MRI在本病急性期出現(xiàn)彌散低下的原因不詳，推測(cè)可能與腦缺血的病理生理過(guò)程一樣，是由于細(xì)胞外液向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)。,慢性期的影像學(xué),橋腦或橋腦外的脫髓鞘病灶，往往隨

22、著時(shí)間推移漸漸轉(zhuǎn)為萎縮性小病灶，乃至完全消失,ODS的治療,一般治療　急性期通常應(yīng)在ICU搶救為宜。適當(dāng)?shù)臒崃垦a(bǔ)充；恰當(dāng)?shù)乃?、電解質(zhì)平衡糾正，抗腦水腫的治療；預(yù)防肺炎、深靜脈血栓、泌尿道感染及壓瘡的產(chǎn)生等特殊治療　包括TRH療法、皮質(zhì)類固醇療法、血漿交換療法及IVIg療法,TRH療法　TRH（thyrotropin-releasing hormone,甲狀腺釋放激素）療法,Wakai等對(duì)CPM病例予以TRH 2mg/d靜脈滴注，連

23、續(xù)4周，一般于給藥開始后數(shù)天，意識(shí)障礙便迅速恢復(fù)Konno等以TRH治療2例CPM，于TRH靜滴后翌日，意識(shí)及四肢癱瘓等其他局灶性神經(jīng)癥狀都顯著改善TRH的作用機(jī)制尚未完全闡明，可能為促進(jìn)髓鞘再生作用及改善局灶性腦血流以及腦活化作用,皮質(zhì)類固醇療法,皮質(zhì)類固醇（含MPPT）對(duì)ODS治療的作用機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為是皮質(zhì)類固醇發(fā)揮修復(fù)被破壞的血腦屏障機(jī)制；并阻礙TXA2、TNF2、NO等炎性細(xì)胞因子對(duì)組織損傷的作用有關(guān),Nakao

24、報(bào)告，使用甲基強(qiáng)的松龍125mg/d靜脈滴注治療CPM患者，約2周意識(shí)恢復(fù)，四肢癱瘓及其他腦干癥狀亦均漸漸恢復(fù)；MRI隨訪，脫髓鞘病灶也相應(yīng)改善Takei等報(bào)道，一例ODM患者使用MPPT（1000mg/d×3），隨后口服強(qiáng)的松30mg/d×50天后漸停藥。在用藥后，呼吸困難、重癥假性延髓麻痹及痙攣性四肢癱瘓均漸漸改善；FLAIR-WI所見(jiàn)相應(yīng)病灶也漸改善，隨訪2個(gè)月，病灶消失,血漿交換療法　血漿交換療法對(duì)ODS

25、的治療機(jī)制，可能是清除高分子髓鞘毒性物質(zhì)（myelinotoxic，Substance）有關(guān),Bibl等（1999）對(duì)3例CPM行不同次數(shù)的血漿交換療法，血漿交換量為5243-24700ml，隨訪12個(gè)月，四肢癱瘓完全消失至輕度改善不等Grimaldi等（2005）報(bào)告1例CPM患者，經(jīng)每周2-3次持續(xù)血漿交換一個(gè)月，血漿交換量為37300ml，于治療開始后10天起臨床癥狀顯著改善。,大劑量免疫球蛋白靜脈注射療法（IVIg),Fins

26、terer等（2000）使用0.4/kg·d×5天治療CPM，于治療開始第2天癥狀便顯著改善作用機(jī)制可能是減少髓鞘毒性物質(zhì)，抗髓鞘抗體形成以及促進(jìn)再髓鞘化有關(guān)。,ODS的預(yù)防,一般橋腦中央髓鞘溶解常常出現(xiàn)在低鈉血癥補(bǔ)充糾正后數(shù)天，由此可見(jiàn)，低鈉血癥的正確糾正過(guò)程對(duì)CPM/EPM的預(yù)防至關(guān)重要CPM的發(fā)病，往往并非單純由于低鈉血癥本身的因素，而更多的是由于低鈉血癥迅速糾正引起　因此，急性低鈉血癥（尤其是嚴(yán)重的低鈉

27、血癥糾正的速度，存在極為矛盾的兩種意見(jiàn)：,急性低鈉血癥倘若延遲治療，不僅可能發(fā)生不可逆的腦損傷，而且低鈉血癥造成的腦水腫，甚至可引起腦疝（主要為枕骨大孔疝）導(dǎo)致死亡，因此，有人認(rèn)為對(duì)急性低鈉血癥，尤其重癥低鈉血癥應(yīng)盡快補(bǔ)充鈉鹽以糾正低鈉血癥現(xiàn)已闡明，腦細(xì)胞易于適應(yīng)較長(zhǎng)期的低鈉血癥的環(huán)境，相反地，倘若慢性、較持續(xù)的低鈉血癥進(jìn)行快速補(bǔ)鈉以糾正低鈉血癥，則極易誘發(fā)CPM,因?yàn)槁缘外c血癥較急性低鈉血癥更易引起CPM/EPM。從而，必須對(duì)兩者

28、慎重鑒別，以確定是屬急性低鈉血癥還是慢性低鈉血癥，以有助于低鈉血癥補(bǔ)充方法的選擇,對(duì)急性低鈉血癥引致CPM的預(yù)防,對(duì)急性低鈉血癥的判斷依據(jù)一般，低鈉血癥發(fā)生于各種原因引起鈉喪失后的48小時(shí)內(nèi)鈉喪失的速度超過(guò)0.5mmol/l/h時(shí)，極易引起急性低鈉血癥與水排泄不平衡的、連續(xù)2-3天以上的大量口服或靜脈攝入水分者，應(yīng)疑為急性低鈉血癥,急性低鈉血癥的補(bǔ)鈉治療原則,急性低鈉血癥易伴發(fā)低鈉血癥腦病及腦水腫、枕骨大孔癥嚴(yán)重并發(fā)癥，因此需緊急

29、處理低鈉血癥糾正的速度Cluitmon等建議采取最小補(bǔ)鈉速度：1mmol/L/hCheng等對(duì)CPM病例的對(duì)回顧性分析后認(rèn)為，對(duì)急性低鈉血癥快速糾正低鈉治療，并不產(chǎn)生影像學(xué)及神經(jīng)癥狀的改變Lampl等對(duì)達(dá)到輕度低鈉血癥（125-130mmol/L）的治療目標(biāo)是：僅限制水的攝入；除低張性水過(guò)多引起的稀釋性低鈉血癥外，應(yīng)避免高張性鹽水使用,對(duì)慢性低鈉血癥引致CPM的預(yù)防,對(duì)慢性低鈉血癥判斷的依據(jù),各種原因引起鈉喪失后，超過(guò)48h以上