防治性研究與評價

1、疾病的防治性研究與評價,,,臨床工作告訴我們，在對疾病作出正確診斷之后，所面臨的下一個問題就是要考慮應(yīng)如何對患者進行正確的治療。此時要求臨床醫(yī)生應(yīng)該從患者的利益出發(fā)，給予他的患者以經(jīng)過嚴格驗證確實有效的治病措施，而不是主觀認為有效而實際無效的治療措施。,,同時，臨床醫(yī)師應(yīng)當在人群中推行經(jīng)過嚴格驗證確實有效的預防措施來預防該疾病的發(fā)生。這就給我們帶來了疾病防治效果評價的研究任務(wù)，也是臨床流行病學的重要內(nèi)容之一。通過采用科學的設(shè)計、衡量和評

2、價的方法開展防治性研究，可使我們?nèi)未嬲?，,,把排除了各種內(nèi)外因素影響后的真實有效的防治性措施應(yīng)用于臨床，更好地治愈疾病。同時也有助于我們吸取先進的臨床經(jīng)驗，引用先進的防治研究成果于自己的臨床實踐。而不至于盲目地引用 而使患者遭受不必要的傷害。,,防治效果的評價對象可以是一種固定劑量的藥物治療或某種治療方案，如急性白血病的化療方案（HOAP方案），某種手術(shù)治療效果的評價或某種疾病防治措施效果的評價等等。評價指標可以是有效或無效，治愈或

3、緩解，生存或死亡，生存期長短，某種癥狀或體征的出現(xiàn)或消失，某疾病或并發(fā)癥的發(fā)生與否，以及與病情有關(guān)的試驗室指標的變化等。,一、防治性研究的重要意義,有效地預防和治療疾病，是整個醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)中需要解決的重要問題之一。要求研究成果必須真實可靠。應(yīng)用于人群和病人必須安全、有效，有良好的重復性，而不能以假充真造成惡果。然而，由于研究過程中存在有設(shè)計和方法學上的毛病，使得有些防治研究措施在研究結(jié)果與結(jié)論的真實性、可靠性或重復性方面，存在一些問題因

4、而經(jīng)不住實踐的考驗，以致于研究結(jié)果變得毫無價值。,,案例一1989年一項震驚整個醫(yī)學界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth (產(chǎn)科使用的226種方法中, 臨床試驗或系統(tǒng)綜述證明): 20% were beneficial (有效: 療效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful value (有害或療效可疑) 5

5、0% had no RCT evidence available (缺乏隨機試驗證據(jù)) Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth.

6、 Oxford: Oxford University Press, 1989,,從1950s起，醫(yī)學教科書推薦利多卡因為心肌梗塞后各類室性心律失常的首選藥。從1960s-1990s的9項8745人的隨機對照試驗研究結(jié)果證明，該治療無效甚至可能是有害的。,案例二,,·經(jīng)驗是不可靠的；·醫(yī)學干預，不管新舊，都應(yīng)接受嚴格的科學評估；·應(yīng)

7、停止使用無效的干預措施，預防新的無效措施引入醫(yī)學實踐。·所有的醫(yī)學干預都應(yīng)基于嚴格的研究證據(jù)之上。,啟示,科學評價防治措施的重要性主要體現(xiàn)在以下幾個方面：,來自體外的防治措施，應(yīng)該經(jīng)過嚴格的臨床驗證后才能證明是否確實有效對于來自臨床觀察或流行病學研究的新的防治方法，也必須經(jīng)過科學的防治效果的評價從臨床治療學的發(fā)展史來看防治效果評價的重要性,,二、疾病防治研究的現(xiàn)狀三、防治研究的常用方法（一）立題立題的戰(zhàn)略目標和回

8、答解決的問題如下 特異免疫，預防發(fā)??； 緩解癥狀，防止惡化； 根治疾病，治愈患者； 改善預后，延長壽命。,,（二）設(shè)計方案的選擇,隨機對照試驗的設(shè)計模式（RCT）,R隨機分組,,（三）防治性研究對象的選擇（四）樣本大小的估計（五）衡量指標及終點的選擇（六）防治性研究的結(jié)果分析和解釋,,四、影響防治性研究結(jié)果的因素 可比性 樣本大小 對照及安慰劑效應(yīng)

9、 偏倚和機遇 依從性,,（一）病人是否真正隨機分配，接受 防治措施的試驗（二）是否觀察和報告了全部的臨床有關(guān)結(jié)果（三）被研究的對象是否明確，即是否詳細介紹了研究對象的情況（四）是否考慮了統(tǒng)計學上和臨床上的重要意義,五、防治研究與評價的六條標準,,（五）防治性措施是否切實可行，即實用性如何（六）結(jié)果是否包括了防治研究納入的全部病例,例1. 環(huán)磷酰胺沖擊治療狼瘡腦71例臨床觀察 系統(tǒng)性

10、紅斑狼瘡（SLE）并發(fā)狼瘡腦病（狼瘡腦）是SLE危重臨床征兆，尤其在發(fā)生癲癇時，診治不及時常直接危及患者的生命。 現(xiàn)將1996年 l月至1998年 5月診治的71例狼瘡腦患者的資料進行總結(jié)，對其臨床特點及環(huán)磷酰胺（CTX）沖擊治療的療效進行初步探討。,（l）材料和方法 病例資料：資料完整的重癥狼瘡腦患者71例，其中，男11例（15.5％），女60例（84.5％），年齡9歲～63歲，中位年

11、齡27歲，男女之比為1∶5.45，確診SLE至狼瘡腦發(fā)作的時間最短 2年，最遲7年。 全部病例符合下列條件：①符合我國1982年風濕病學術(shù)會議關(guān)于SLE 診斷標準。,②出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）表現(xiàn)之一，如癲癇發(fā)作、精神異常、器質(zhì)性腦病綜合征（OBS）、腦卒中綜合征、視覺障礙、無菌性腦膜炎、顱內(nèi)壓增高。③除外高血正胸病、敗血癥、尿毒癥、激素所致CNS及精神癥狀和CNS感染。 全部病例伴有

12、狼瘡性腎炎（LN），其中OBS 26例，癲癇38例，顱神經(jīng)損害8例，腦卒中10例，無菌性腦膜炎2例，良性顱內(nèi)壓增高4例，周圍神經(jīng)炎3例。,方法：隨機分為 3組：① A組：30例，用CTX沖擊療法。常規(guī)激素療法的基礎(chǔ)上用CTX沖擊，第 1次沖擊總量為2.0g，分 4天給藥，前 2天 0. 6g／天 ，后 2天0.4g／天，以后 1次／2周，2天／次，8mg～12mg／kg／天，加入生理鹽水200ml中靜滴，時間＞60min，累積總

13、量＜150mg／kg。,② B組：激素沖擊療法。13例，甲基潑尼松龍（MP）0.5～1.0g或地塞米松50～100mg，加入200ml生理鹽水靜滴，連續(xù) 3天后改為常規(guī)激素療法。,③ C組：雙沖擊療法。28例，療程開始每天先后用MP或地塞米松及CTX，用藥方法及療程同上所述。常規(guī)激素療法：潑尼松1mg／kg／d）連續(xù) 8周后遞減。,治療前，測定有關(guān)SLE免疫學指標，同時給予對癥、支持、抗感染治療。每次沖擊前查血常規(guī)，若

14、WBC＜3.0 ×109／L時，加強抗感染支持治療，暫緩CTX治療。,療效判定：有效：經(jīng)治療后CNS表現(xiàn)完全消失， 且在隨訪中無復發(fā)者。無效：原有CNS表現(xiàn)仍存在或本次 住院期間死亡。統(tǒng)計學分析：兩組間比較用χ2檢驗，多組同比較用方差分析，α＝0.0 5。,（2）結(jié)果療效：沖擊治療24小時后， CNS癥狀減輕， 3～6天消失，隨訪6～18個月無

15、復發(fā)。 有效43例（60.0％）， 無效28例（39.4％）， 其中，死亡22例（30.9％）。 A、C兩組癲癇、OBS、精神異常等發(fā)生率＞B組，但無統(tǒng)計學意義（F＝0.11，P＞0.05）；,A、B、C三組治療有效率分別為70％（21／30），30.8％（4／13），64.3％（18／28）， A、C組治療有效率＞B組（χ2＝5.74，χ2＝4.01，P＜

16、0.05）， A、C組間差異無顯著性（χ2＝1.62，P＜0.05）。,該三組有OBS表現(xiàn)者治療的有效率顯著低于精神異常及癲癇者（χ2＝9.48，χ2＝8.33，P＜0.01）。 血清免疫學指標：結(jié)果見表1。有SLE活動的血清學異常者， A、C組顯著＞B組（F＝8.11，P＜0.01）， A、C組間差異無顯著（χ2＝ 0.38，P＞0.05）， A組

17、有效與無效病例中SLE活動比例相當（Fish法，P＝0.28）。,表3 71例狼瘡腦患者血清免疫學指標結(jié)果組別 例數(shù) ANA↑ 抗ds-DNA（＋） C3↓ CH50A組 有效 21 12（ 57.l） 10（47.6） 16（76.2） 16（ 76.2） 無效 9 6（ 66.7） 3（33.3） 8（88.9） 7（ 77.8）B組

18、 有效 4 4（100.0） 3（75.0） 8（88.9） 7（ 77.8） 無效 9 2（ 22.2） 2（22.2） 3（33.3） 4（ 44.4）C組 有效 18 15（83.3） 11（61.l） 16（88.9） 18（100.0） 無效 10 4（40.0） 3（30.0） 7（70.0） 8（ 80.0）,注

19、： ANA↑為滴度＞ 1∶40。,,,,表4 三組主要不良反應(yīng)情況組別 例數(shù) 嚴重感染 帶狀皰疹 糖尿病 胃出血 WBC↓ A 30 4（13.3） 3（10.0）0（ 0） 1（3.3）5（16.7） B 13 3（23. l） 0（ 0） 4（30.8） 0（0） 0（ 0） C 28 3（10.7） 2（ 7.l） 0（ 0） 0（0）

20、 1（ 3.6）,不良反應(yīng)，見表4 ：,A、C兩組帶狀皰疹及WBC下降發(fā)生率高于 B組，但三組間不良反應(yīng)的總的發(fā)生率及嚴重感染和帶狀庖疹發(fā)生率無差異。 B組醫(yī)源性糖尿病發(fā)生率顯著高于A組（χ2＝6.86，P＜0.01）和C組（χ2＝6.3 6， P＜0.05）。 三組中均無出血性膀胱炎和股骨頭壞死。,死因： A、C兩組死于感染共 6例，占死亡總?cè)藬?shù)的27.3％，但與 B組無差異（χ2＝0.44

21、，P＜0.05），死于狼瘡腦和SLE活動者共10例，占該兩組例數(shù)的17.2％。 B組死于狼瘡腦7例，占該組病例的53.8％。 A、C組分別與B組比較死于狼瘡腦及SLE活動者差異有顯著性（χ2＝4.52，χ2＝3.95，P＜0.05）， B組死于狼瘡腦比率明顯高于其它兩組。 A、C組間死于狼瘡腦及SLE活動者差異無顯著性（χ2＝0.04， P＞0.05）。,本文

22、在“材料與方法”中提到“資料完整的重癥狼瘡腦患者71例，其中，男11例（15.5％），女60例（84.5％）……”，按句意，本文為回顧性資料分析。但在“方法”中卻寫成“隨機分為3組”，隨機分組應(yīng)在研究開始之前有目的地進行分組，應(yīng)該是前瞻性研究，顯然前后矛盾。,評析：,三組例數(shù)又分別為30、13、28，相差甚遠，按隨機分組法，各組間例數(shù)應(yīng)相等或相差無幾，文中也沒有介紹采用配對方法，所以，其分組方法真實性令人懷疑。,在“統(tǒng)計學分析

23、方法”中提到“兩組間比較用χ2檢驗，多組間比較用方差分析”， 作者沒寫明是計量資料的處理方法，還是計數(shù)資料的處理方法，而在論文的結(jié)果中，只有計數(shù)資料，無計量資料，方差分析不知是用在了何處。三組間率的比較，應(yīng)用多組間率的比較的χ2檢驗，而不是兩組間率的多次比較?？梢?，該論文的統(tǒng)計學處理是不正確的。,另外，病例是選擇資料完整的患者，那么，資料不完整的病例有多少，占多大比例，沒有交待。 如果這種資料不完整

24、病例丟失過多，則本組病例就不能代表經(jīng)治病人的全部真實情況。,例2. 聚肌胞治療流行性胸痛16例臨床觀察 1989年～1991年應(yīng)用聚肌胞對16例流行性胸痛患者進行臨床對比治療觀察，療效滿意，報告如下：,病例選擇：32例中男24例，女 8 例，平均年齡 33士19.4歲。 全部病例符合流行性胸痛診斷標準（劉文欽等，臨床薈萃，1987；52：405）。 全部病例胸片正常，并可除外肋

25、間神經(jīng)痛、肋軟骨炎、帶狀皰疹、冠心病、胃及膽道疾病。,一、臨床資料,32例患者隨機分為治療組及對照組各16例。 治療組：在對癥治療基礎(chǔ)上，每天 1 次肌注聚肌胞 2mg，連續(xù) 5 天為 1 療程， 2 療程為限。 對照組：對癥治療。,治療方法：,治療組疼痛緩解時間為3～6天，平均4.1天； 對照組疼痛緩解時間為5～9天，平均6.8天。 經(jīng) t 檢驗，治療組疼痛緩解時間較對照

26、組短（t＝2.461，P＜0.05）。 療程結(jié)束后，全部病例觀察15天， 治療組無 1 例有并發(fā)癥， 對照組并發(fā)心肌炎 2例，睪丸炎1例。,二、結(jié)果,本研究采用RCT設(shè)計方案，但例數(shù)偏少，沒有介紹具體的隨機方法，且結(jié)果評定指標為疼痛緩解，又沒有介紹評定標準，主觀性太強。本研究沒執(zhí)行盲法，霍桑效應(yīng)不可避免。 基線資料不是分兩組介紹，而是籠統(tǒng)合為一組介紹，因而，無法衡量組

27、間的可比性。,評析：,青霉素根除幽門螺桿菌療效的觀察病例和治療方案： 共有148例HP陽性的十二指腸潰瘍或慢性胃炎患者選入臨床觀察，均經(jīng)胃鏡檢查明確診斷，隨機分為 3 組。全部病人都在某醫(yī)院消化科門診治療和隨診。,例3. 奧美拉唑、克拉霉素和羥氨芐,隨診過程中有 7例患者丟失，其中，第三組 2例因明顯胃腸道癥狀而中斷服藥。 最后，共 141例患者完成了臨床觀察。三組患者一般情況及治療方案分別列于表

28、5。,基線 第1組 第2組 第3組 （48例） （47例） （46例）性別： 男 28 30 26 女 20 17 20十二指腸潰病 25 26

29、 0 慢性胃炎 23 21 46吸煙者 24 27 29,表5 141例病人的一般情況,本研究說明是隨機分組，但沒有給出具體的分組方法，且分組結(jié)果有明顯出入，其中，十二指腸潰瘍在第三組中竟為 0 ，這種概率出現(xiàn)的可能實在太小。 當隨機分組結(jié)

30、果出現(xiàn)某些重要臨床特征在兩組間相差太遠時，則應(yīng)采取分層的方法分析資料。,評析：,將600例停經(jīng)少于49天要求終止妊娠的早孕婦女隨機分為三組。 A組：301例，應(yīng)用米菲司酮，總劑量150mg，首次50mg，以后每12小時口服25mg，共口服4次，服藥第三天口服米索前列醇600μg。,例4. 不同劑量米非司酮和米索前列醇 終止早孕的臨床研究,B組：150例，應(yīng)用米非司酮，劑量服法同A組，第三天陰道放置卡孕栓

31、1mg。 C組：149例，單次口服米非司酮200mg，用藥第三天口服米索前列醇600g。 觀察各組完全流產(chǎn)率與不良反應(yīng)。,完全流產(chǎn)率分別為： 95.3％、97.3％、95.4％；不全流產(chǎn)率分別為： 3.0％、 2.0％、 2.6％ 三組比較，差異無顯著性。,,,不良反應(yīng)： 約80％婦女下腹痛，但 B組腹瀉與嘔吐的發(fā)生率及嚴重程度比A

32、、C組明顯為高（P＜0.001）。,本例同樣沒有介紹具體隨機方法，分組方法與結(jié)果亦不一致。更明顯的一個問題在于 B 組與 A組的米非司酮用量用法相同，與論文題目“不同劑量米非司酮和米索前列醇終止早孕的臨床研究”不相符，A、B兩組不同的只是A組用了米索前列醇， B組用了卡孕栓。對本文來說，B組屬多余對照。,評析：,例4. 比索洛爾治療原發(fā)性高血壓 180例報告一、資料與方法 入選180例均為原發(fā)性高血壓（EH）患

33、者， 收縮壓（SBP）均＞24.4kPa， 舒張壓（DBP）＞12.7kPa，年齡為57.2士9歲，其中，男112例，女68例。,按 1993年 WHO分類標準， I期70例（38.9％）， Ⅱ期107例（59.4％）， Ⅲ期 3例（1.7％）； 輕型90例（50. 0％）， 中型74例（41.1％），

34、 重型16例（8.9％）。 合并冠心病36例（20.0％），其中心絞痛27例（15.0％），有或無癥狀性心肌缺血9例（5.0％）。均無β受體阻滯劑禁忌證及過敏史。,治療前檢測項目： 治療前均詢問病史、體檢、查眼底、心電圖，查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、肝功能及腎功能。 治療后全部病人觀測血壓、心率，大部分病人復查前述檢驗項目，部分病人復查眼底與心電圖。 血壓測量方法：

35、應(yīng)用水根柱袖帶血壓計，以右臂、坐位為準，用聽診法，均由同一醫(yī)生測量。,試驗步驟： 所有病人在治療前均停藥 1 周以上，停藥期間服用與治療藥片比索洛爾外形相似的安慰劑，每日 1 次，每次 1 片。 給安慰劑期間每周隨訪觀察1～2次，每次測量血壓2～3次，取其平均值作為治療前的基礎(chǔ)血壓，血壓＞24.0／12.7 kPa者入選。,給藥方法： 符合入選標準者，每日早飯后服比索洛爾藥

36、片 1 次，0.5～1片。 以后每周隨訪觀察至少 1 次，若血壓未降到正常水平，則每周將劑量遞增至2片、3片、4片直到療程結(jié)束。 治療后第 6 周不同日測量血壓 2次，取其平均值作為治療后血壓。 治療期間不服用其它降壓藥或影響血壓的藥物。療效評定標準： 參照國家衛(wèi)生部統(tǒng)一規(guī)定的標準。,二、結(jié)果服藥情況： 180例中，每日服用比索洛爾

37、 2mg， 16例 5mg， 87例 7.5mg，10例 10mg， 47例 15mg， 12例 20mg 8例 有效病例平均每日服7.69mg，80％病人每日服5～10mg有效。,一般檢查： 體重、眼底及心電圖等治療前后無顯著變化，P＞0.05。實驗室檢查：見表6。 治療前后各指標無統(tǒng)計學差異

38、，P＞0.05。心率變化： 180例治療前心率平均81. 50次／分，治療后： 2 周為72. 84次／分， 4 周為69.84次／分， 6 周為 69.80次／分。 治療前與治療后各時間比較，心率下降明顯，差異極顯著，P＜0.001。,,,表6 治療前后各項實驗室檢查結(jié)果比較 項目 例數(shù)

39、 治療前 治療后白細胞數(shù) （×109／L） 165 6.59士 1.00 6.57± 1.00血紅蛋白（g／L） 160 133.50土 12.00 140.70士 19.00谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U） 177

40、 23.78士 10.80 24.78士 11.20尿素氮（mmol／L） 172 5.69士 1.54 5.75士 1.55肌酐（μmol／L） 172 105.02士 37.50 106.02士 36.60血尿酸（mmol／L） 167 327.00士101.00

41、335.00士112.00血糖（mmol／L） 174 5.28士 0. 90 5.26士 0.80血鉀（mmol／L） 157 4.16士 0.40 4.22士 0.40血納（mmol／L） 157 138. 89士 5.00 137.26士 5.

42、25血氯（mmol／L） 154 104.85士 5.70 105.29士 7.13總膽固醇（mmol／L）161 5.32土 1.00 5.39士 0.10甘油三酷（mmol／L）159 1.62士 0.70 1.75士 0.80高密度脂蛋白膽固醇（mm0l／L）

43、 140 1.46士 0.50 1.44士 0.50,,冠心病情況： 本組36例合并冠心病者中，經(jīng)服比索洛爾 6周后，27例心絞痛患者減輕者10例，明顯減輕者4例，9例心電圖心肌缺血改善3例，明顯改善2例，冠心病總好轉(zhuǎn)率為52.7％。,180例經(jīng)口服比索洛爾6 周治療出現(xiàn)不良反應(yīng)20例，其中，竇性心動過緩10例，乏力 4例，頭暈 3例，失眠 1例，多夢 1

44、例，心悸 1例。一般反應(yīng)輕，持續(xù)時間不長，無 1例因不良反應(yīng)嚴重而中止治療。另有 6例因降壓不明顯而退出治療。,不良反應(yīng)：,療效評價： 180 例經(jīng)比索洛爾治療 6 周后 SBP 與 DBP 均下降明顯，其中達到顯效標準者121例，有效56例，無效3例。,①病人入選準不明確，病例來源不清楚，剔除標準未交待，沒有說明是連續(xù)性選擇還是隨機選擇。②存在測量性偏倚，未采用盲法，霍桑效應(yīng)肯定存在并影響結(jié)果。因血壓在不

45、同時間有周期性變化，治療 6 周后測量血壓時，沒有交待是在下午測量還是均在上午測量，是否都是測三次求平均值。,評析：本研究采用的是自身前后對照設(shè)計，存在以下問題：,③心絞痛減輕的標準是什么，沒有說明。④由表 6 可見，并非對所有病人都復查， 將對結(jié)果有一定的影響。⑤有 6 例因降壓不明顯而退出治療，但在 統(tǒng)計結(jié)果時無效卻僅計 3 例。 正確的做法是，將退出試驗的 6 例算為 無效，即無效應(yīng)該為 9 例。⑥