腎臟病伴骨密度低下的預(yù)防及治療

1、腎臟病伴骨密度低下的預(yù)防及治療,張 鵬 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院腎臟內(nèi)科,目錄,P-ROC-2016.02-008 Valid Until 2018.02,慢性腎臟病患者骨質(zhì)疏松,中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013.,骨密度分類標(biāo)準(zhǔn),John Cunningham et,al. American Journal of Kidney Diseases。 2004.43:566-571.,,影響骨質(zhì)疏松發(fā)生相

2、關(guān)因素,年齡、性別（女性）種族、體重營養(yǎng)因素與生活方式 ：鈣、蛋白質(zhì)、維生素D攝入、吸煙史、酗酒藥物因素某些疾病(RA、SLE、CKD等),,CKD患者骨質(zhì)疏松的流行病學(xué),目前我國還缺乏CKD合并骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)美國數(shù)據(jù)顯示：絕經(jīng)后或年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松常伴有早期CKD（1-3期）123%CKD 3-4 期的成年女性患者合并有BMD下降2與腎功能正常的人群相比，CKD人群中低BMD 者的比例明顯 增高

3、2,1.Kidney Int. 2009;76 (suppl 113): S1-S1302.中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013..,,,CKD各期骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)50%左右,CKD骨質(zhì)疏松發(fā)生率49.5%, 隨GFR下降發(fā)生率升高（<0.001）,,Nephron Clin Pract 2010;116:c256–c262,N=1702 女性 平均年齡61.7歲,低BMD或骨質(zhì)

4、疏松在CKD各期的分布,Klawansky S, et al. Osteoporos Int 2003; 14: 570–576.,低BMD或骨質(zhì)疏松美國男性中約有60萬GFR<35，約有350萬35<GFR<60,美國人口估算量（百萬）,男性（年齡20-80+）,肌酐清除率(ml/min),CKD合并骨質(zhì)疏松因骨折而死亡風(fēng)險增加,1.Clin J Am Soc Nephrol 7: 1130–1136，2012.

5、2. Taal MW, Roe S, Masud T et al. Kidney Int 2003; 63: 1116–1120.,N＝2765 (CKD:587 No CKD 2167)，年齡70-79， 隨訪11年,CKD合并1骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險增加10%，骨質(zhì)疏松 骨折風(fēng)險增加63%,前瞻性研究：88例血透患者，平均隨訪3.5年，預(yù)測骨量對慢性血透患者生存率的影響,骨量低下、骨質(zhì)疏松顯著增加透析患者死亡風(fēng)險,CKD合并骨質(zhì)疏松因

6、骨折而死亡風(fēng)險增加,死亡率分別增加3.3和4.3倍(P值均為0.002）,CKD患者骨折發(fā)生機(jī)理,J.C. Gallagher. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology.2004,80-90:497-501.2. A. Jamal et,al. Osteoporos Int. 2012.23:1191–1198.,肌力下降顯著增加CKD透析患者骨折風(fēng)險,S. A.

7、 Jamal et,al. Osteoporos Int 2006. 17: 1390–1397.,血清PTH水平越高，則發(fā)生骨折的風(fēng)險越高p=0.002,過去一年跌倒頻率越高，則發(fā)生骨折的風(fēng)險越高p<0.001,年齡越高，則發(fā)生骨折的風(fēng)險越高p=0.03,CKD進(jìn)展的控制,早期患者越少，則發(fā)生骨折的風(fēng)險越高p<0.0001,CKD患者骨折風(fēng)險因子,S. A. Jamal et al. , Osteoporos Int 20

8、12; 23:2805–2813.,慢性腎病患者骨質(zhì)疏松的診斷,生化指標(biāo)測定每隔6-12 個月檢查血清鈣、磷、堿性磷酸酶水平根據(jù)iPTH 基線水平和CKD 進(jìn)展情況決定iPTH 的檢查間隔時間有條件的情況下建議檢測25(OH)D 的水平，并根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定重復(fù)檢測的頻率,中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013.,,維生素D狀態(tài)是CKD患者骨質(zhì)情況的獨(dú)立預(yù)測因子,骨ALP（堿性磷酸酶）是CK

9、D患者骨轉(zhuǎn)換和骨形成的一項(xiàng)標(biāo)記物本研究顯示25(OH)D（而非骨化三醇）與骨ALP呈顯著的負(fù)相關(guān)性,Kodo Tomida et al. , Bone 2009;44:678–683.,Log (骨 ALP),慢性腎病患者骨質(zhì)疏松的診斷,骨密度測定：建議對于CKD 1-3 期的患者同時測定腰椎及髖關(guān)節(jié)骨密度，并定期復(fù)查。骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險預(yù)測建議對CKD 1-3 期的患者進(jìn)行骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險預(yù)測。預(yù)測方法較為常用的是亞洲人骨質(zhì)疏松自

10、我篩查工具（OSTA）和WHO 骨折風(fēng)險預(yù)測簡易工具（FRAX）。,中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013.,,FRAX：WHO推薦的骨折危險度評估工具,中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013.,FRAX：WHO推薦的骨折危險度評估工具,,危險評分每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，髖骨骨折的風(fēng)險增加4.2倍,中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013.http://www

11、.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2,FRAX：骨折危險度分級,亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具（OSTA）結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn),OSTA是基于亞洲8 個國家和地區(qū)絕經(jīng)后婦女的研究，從11 個骨質(zhì)疏松風(fēng)險因素中得出敏感度和特異度最好的2 項(xiàng)簡易指標(biāo)，即年齡和體重OSTA 指數(shù)= [ 體重（kg）－年齡（歲）]×0.2,中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013.,OSTA結(jié)果判

12、定標(biāo)準(zhǔn)——圖表形式,中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013.,年齡、體重與風(fēng)險級別體重（kg）,年 齡(歲),低風(fēng)險,高風(fēng)險,中風(fēng)險,,,CKD骨質(zhì)疏松治療時機(jī),具備以下情況之一者，需考慮藥物治療：確診骨質(zhì)疏松者（BMD：T≤-2.5），無論是否有過骨折骨量低下患者（BMD：-2.5<T 值≤-1.0），并且存在一項(xiàng)以上骨質(zhì)疏松危險因素，無論是否有過骨折無BMD 測定條件時，具備以下情況之一

13、者，也需考慮藥物治療：已發(fā)生過脆性骨折OSTA 篩查為高風(fēng)險FRAX 工具計(jì)算出髖部骨折幾率≥3%，或任何重要部位的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生幾率≥20%,中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013.,活性維生素D的使用指征,中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013.,骨化三醇增強(qiáng)肌力和神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性降低跌倒傾向,肌肉力量增加緩解關(guān)節(jié)及其周圍軟組織疼痛神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性增強(qiáng),直接作用于控

14、制平衡的中樞神經(jīng)系統(tǒng),,增加身體平衡力,,,,,,J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):3618-3628. Molecular Brain Research. 1994;24: 70-76.,歐洲ESCEO指南對于活性生素D的推薦2013年,阿法骨化醇作用略弱于骨化三醇，二者在某些國家中均被用于骨質(zhì)疏松癥的治療降低椎體骨折風(fēng)險對BMD的影響缺乏廣泛的研究直接作用于肌肉的力量并減少老年受試者

15、跌倒的可能性,Osteoporos Int (2013) 24:23–57,,,目錄,P-ROC-2016.02-008 Valid Until 2018.02,活性維生素D治療CKD患者的療效研究設(shè)計(jì),36例非透析CKD患者，平均45歲（35-72歲）,活性維生素D組(n=18)：口服 0.25-0.75μg/天,主要終點(diǎn)評估骨代謝和骨密度,治療18個月,R,安慰劑組（n=18）,Rix M, et al. Nephrol Dial

16、 Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6.,該研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲研究。最終有31例完成研究。,患者入組標(biāo)準(zhǔn),Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6.,GFR：10-60ml/min血游離鈣(s-Ca2+) 血磷(s-P)分別低于1.35和2.0 mmol/l,兩組基線BMD情況,研究結(jié)果,顯著提高腰椎BMD（

17、4.2%）和股骨頸BMD（4.9%）（P<0.05）,Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6.,*,*,*,*與安慰劑組相比，P<0.05,0 6 12 18,0 6 12

18、 18,研究結(jié)果,顯著降低骨鈣素（24%）和骨特異性堿性磷酸酶（48%）（P均<0.05）,*,*,*,*與安慰劑組相比，P<0.05§與基線相比，P<0.05,§,*,*,§,§,§,§,Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6.,0 3

19、 6 9 12 15,治療時間（月）,治療時間（月）,0 3 6 9 12 15,研究結(jié)論,非透析CKD患者，給予活性維生素D治療，可顯著提高骨密度，改善骨轉(zhuǎn)換的生化指標(biāo),Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr

20、;19(4):870-6.,目錄,P-ROC-2016.02-008 Valid Until 2018.02,GIOP簡介GIOP的基本概念,GIOP是由于使用糖皮質(zhì)激素（GC）導(dǎo)致骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病。GIOP在藥物導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥中最為常見。,孟迅吾, 徐苓. 骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病基礎(chǔ)與臨床2006；5(3、4):11-14..,正常骨,骨質(zhì)疏松骨,GIOP簡介GIOP的臨床表現(xiàn),孟迅吾, 徐

21、苓. 骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病基礎(chǔ)與臨床2006；5(3、4):11-14..,,GIOP簡介GIOP的臨床表現(xiàn),GIOP簡介GIOP臨床發(fā)病率高,B Gudbjornsson et al.,Ann Rheum Dis 2002;61:32-36.,,,T.P. Van Staa et al., Journal of Bone and Mineral Research 2000;15(6):993-1000.,GIOP簡介GIOP

22、患者的骨折風(fēng)險增加,GIOP簡介目前GIOP在很大程度上未受到重視,L J Walsh et al.,BMJ 1996;313:344-346.,寧光 et al.,糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 2011.,,,新月體腎炎,,,,,,,,局灶節(jié)段性腎小球硬化,膜增生性腎小球腎炎,IgA腎病和系膜增生性腎炎,狼瘡性腎炎,腎小管間質(zhì)性腎炎,腎移植排斥反應(yīng)的防治,……,重視腎科GIOP的預(yù)防并及早干預(yù)尤為關(guān)鍵糖皮質(zhì)激素在腎臟疾病中的

23、應(yīng)用廣泛,重視腎科GIOP的預(yù)防并及早干預(yù)尤為關(guān)鍵腎臟病治療中的GC累積劑量大、維持時間長,LJ Gu and WJ Yuan. World Clinical Drugs 2011;32(11):646-651.,重視腎科GIOP的預(yù)防并及早干預(yù)尤為關(guān)鍵腎科GIOP的發(fā)病率高,Rogerio Barbosa de Deus et al.,Nephron Clin Pract 2003;94:c69-c74.,n=72,51.4%,患

24、腎小球病患者 N=72 (25 男/47 絕經(jīng)前女性)，初級 (n = 35) 或繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (n = 37) 與腎功能正常，用潑尼松和/或加強(qiáng)龍作為初始GC治療，劑量 ≧7.5 毫克/天，為期至少6幾個月。,重視腎科GIOP的預(yù)防并及早干預(yù)尤為關(guān)鍵短期GC治療即可顯著影響腎病患者的骨細(xì)胞功能,N.Sasaki et al.,Bone 2002;30(6):853-858.,n=13,骨形成指標(biāo)：OPG（骨保護(hù)素）、OC（

25、骨鈣素） 骨吸收指標(biāo)： TRAP（抗酒石酸酸性磷酸酶）,N=13(男性7人，婦女6人;年齡44.1 + /-5.9 歲) 研究前和治療期間測量骨代謝指標(biāo)，骨代謝指標(biāo)包括OPG、 OC和TRAP,重視腎科GIOP的預(yù)防并及早干預(yù)尤為關(guān)鍵長期、高劑量應(yīng)用GC對骨的影響巨大,K.Olgaard et al., Calcif Tissue Int 1992;50:490-497.,n=29 P<0.01,BMC:骨礦含量

26、BMD:骨礦物質(zhì)密度,長期高劑量使用PDN和DFZ類固醇藥物治療，考察各部位的骨骼腎病綜合征患者 29 例。所有患者在類固醇起始治療時骨骼正常。在開始時，PDN 給藥80 毫克/天，在1年中逐漸減量至20 毫克/天； DFZ 等效劑量治療。其中23例患者完成 6 個月的治療； 18 例患者完成 12 個月的治療。,重視腎科GIOP的預(yù)防并及早干預(yù)尤為關(guān)鍵GC無安全劑量,T.P. Van Staa et al., Journa

27、l of Bone and Mineral Research 2000;15(6):993-1000.,n=50,649,* 低劑量：<2.5mg/天,英國進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究：18歲以上口服類固醇藥的患者，其中58.6%是女性。,重視腎科GIOP的預(yù)防并及早干預(yù)尤為關(guān)鍵所有接受GC治療的腎病患者均應(yīng)重視GIOP的預(yù)防,,對于所有接受GC治療的腎病患者，無論劑量大小、療程長短、年齡多大，在使用GC的一開始就應(yīng)開始抗骨質(zhì)疏松

28、干預(yù)。,LJ Gu and WJ Yuan. World Clinical Drugs 2011;32(11):646-651.,GC治療可引發(fā)多種不良反應(yīng)，骨質(zhì)疏松是其最常見和最嚴(yán)重的副作用之一，然而當(dāng)前GIOP在很大程度上未受到重視。GC在腎科應(yīng)用廣泛，且腎臟疾病治療中的GC累積劑量大、維持時間長，這與腎科GIOP的高發(fā)病率密切相關(guān)。短期GC治療即可顯著影響腎病患者的骨細(xì)胞功能，長期、高劑量應(yīng)用對骨的影響巨大。GC無最低安全劑