新證據(jù)下晚期結直腸癌整體質(zhì)量策略探討

1、新證據(jù)下晚期結直腸癌整體治療策略探討,整體治療策略的應用顯著延長了mCRC患者的OS,Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem

2、, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012,整體治療策略=充分運用+合理布局有效藥物,瑞戈非尼,mCRC患者整體布局之一線治療選擇,ESMO指南明確提出一線治療決策制定的驅(qū)動因素,毒性靈活性生活質(zhì)量 / 患者偏好社會

3、經(jīng)濟因素,,,年齡體力狀態(tài)器官功能合并癥,臨床表現(xiàn) / 腫瘤負荷 / 腫瘤部位RAS突變狀態(tài)BRAF突變狀態(tài),患者特征——不同患者給予不同治療強度,,三藥治療 ± 靶向誘導 + 維持,單藥治療± 靶向,治療強度,患者特征,腫瘤特征——不同RAS基因狀態(tài)不同治療選擇,準確的RAS檢測必須包括完整的KRAS及NRAS,RAS檢測,,不同分子分型指導不同靶向藥物選擇,RAS WT47%,RAS MT46%,

4、BRAF MT~7%,貝伐珠單抗 /西妥昔單抗,31.2m,32m,（80405 OS相當）,貝伐珠單抗,高強度治療,Sorich, et al. Ann Oncol 2014,CRC中的突變狀態(tài)有預后作用: 野生型 > RAS MT > BRAF MT,Sinicrope. 2015.,以5-Fu為基礎的輔助化療的III期結直腸癌 (n = 737),,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,

5、0,12,347311265236215197270233187163148140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 59 5146 44 40 39,24,36,48,60,5-yr DFS 率(95% CI)P-值無BRAFV600E & KRAS, pMMR突變65.3%(65.3-7

6、0.6)REFKRAS, pMMR突變57.7%(60.3-73-9).0265BRAFV600E, pMMR突變49.2%(33.6-72.1).1770偶發(fā) dMMR71.0%(56.4-89.1).2940家族性 dMMR70.9(60.1-83.6).1857,月，自診斷起,無事件生存, %,P-值 = .0142,,,,,,無論進行何種靶向治療，BRAF突變的mCRC患者的預后都較差,,*僅B

7、RAF WT; ?RAS 和 BRAF WT. #所有治療組的中位OS.1. Maughan. 2011; 2. Bokemeyer. 2012; 3. Douillard. 2013; 4. Peeters. 2014; 5. Price. 2011; 6. Cremolini. 2014; 7. Loupakis. 2015; 8. Stintzing. 2014; 9. Stintzing. 2015.,FOLFOXIRI +

8、 Bevacizumab的強化方案可以部分改善BRAF MT mCRC的不良預后,1. Cremolini. 2014; 2. Loupakis. 2015.,一線FOLFOXIRI + 貝伐珠單抗 vs FOLFIRI +貝伐珠單抗的III期臨床研究FOLFOXIRI +貝伐珠單抗的獲益與BRAF 或 RAS突變狀態(tài)無關FOLFOXIRI +貝伐珠單抗可能為BRAF MT mCRC患者帶來最長OS的機會,HR = 0.77

9、n = 508,HR = 0.78 n = 236,HR = 0.57n = 28,HR = 0.80 n = 508,HR = 0.88 n = 236,HR = 0.54n = 28,,,,ESMO 和 NCCN對于BRAF MT患者的推薦,1. Van Cutsem. 2014; 2. NCCN Guidelines. 2015.,ESMO 認為1“BRAF突變患者不能從單獨的抗-EGFR抗體或者其聯(lián)合細胞毒藥物

10、方案獲益的證據(jù)正在不斷累積” “患者可能從更強化的治療方案中獲益, 例如FOLFOXIRI/ bev能使這部分預后較差的人群獲益增大”NCCN認為2“V600E BRAF 突變的患者的預后更差. 目前沒有足夠的數(shù)據(jù)來指導在BRAF V600E突變患者的一線治療中在化療方案的基礎上聯(lián)合抗-EGFR藥物的治療。有限的可用數(shù)據(jù)表明當一線治療進展后抗-EGFR單克隆抗體在V600E突變的患者中仍沒有抗腫瘤活性?！?右半結腸,左半結腸,

11、腫瘤特征——不同腫瘤部位生物學特征不同,回顧性分析包含6個薈萃分析，12個回顧性，62個觀察研究和7個追加支持文章BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鳥苷(CpG島甲基化表型; MSI,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性; TNM,美國癌癥腫瘤聯(lián)合委員會，腫瘤-淋巴-轉(zhuǎn)移階段;,1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300–308,右半40%,左半60%,(K

12、)RAS WT右半結腸癌：貝伐珠單抗優(yōu)于西妥昔單抗，OS獲益顯著,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600).2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 35043, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550),(K)RAS WT左半結腸癌：兩種靶向藥物較單純化療均有

13、獲益，西妥昔單抗有優(yōu)勢,無p值,P=0.01,(K)RAS WT 左半單純化療中位OS20個月左右 3,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600).2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 35043，Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015)34:24,藥物的選擇需考慮患

14、者的腫瘤特征、患者特征、治療特征,FIRE3 1,CALGB 80405 2,80405研究顯示在左半結腸中：KRAS WT左半結腸mCRC西妥昔單抗較貝伐珠單抗OS獲益近5個月，而PFS獲益有限（12.4mo vs 11.2mo）,右側(cè)（R）定義為盲腸至結腸肝曲左側(cè)（L）定義為結腸脾曲至直腸橫位（T）定義為結腸肝曲至脾曲,是否與后續(xù)治療、治療順序有關？,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3

15、504,2017版NCCN重大更新：左右半結腸癌之爭，終入指南,治療特征,方案毒性,靈活性,生活質(zhì)量,患者偏好,社會經(jīng)濟因素,治療特征,Published online 2016 Jan 14.,《轉(zhuǎn)移性結直腸癌維持治療中國專家共識》,治療特征——維持治療得到各大指南一致推薦,2015 ESMO Guideline,貝伐珠單抗維持治療可進一步延長一線PFS,OS亞組分析,貝伐珠單抗維持治療的優(yōu)勢人群——CAIRO3,RAS/BRAF狀

16、態(tài),CR/PR、同時性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除患者的獲益可能最大RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他濱-貝伐珠單抗維持治療較觀察顯著改善PFS2/OS,2016ASCO,貝伐珠單抗比西妥昔單抗有更好的耐受性,貝伐珠單抗與西妥昔單抗QoL及皮膚相關毒性比較,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,PAP優(yōu)化大幅降低經(jīng)濟負擔, 使更多患者獲益,安維汀®PAP方案（ITT）：,*愛必妥一線P

17、FS為11個月*安維汀維持治療PFS月12~13個月（CAIRO3、AIO0207）TML跨線PFS為5.7個月*安維汀月治療費用3萬，愛必妥7萬（首劑高劑量）,自付4個月，12萬至第2次疾病進展,,,PD1,PD2,,（月）,4,,,,,愛必妥新PAP方案（RAS WT）：,自付4個月，29萬至第1次疾病進展,,月,,（月）,1+3循環(huán),9,2,2,1,3,1,3,5.7,,1+3循環(huán),,mCRC患者的一線治療決策需充分考慮三

18、大特征,化療 + 貝伐珠單抗,化療 +靶向藥物,再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,疾病控制,,治療特征,腫瘤特征,右半,左半,化療 + 貝伐珠單抗,化療 + 貝伐珠單抗,化療 + 西妥昔單抗,Fit,Unfit,Unfit(但可能獲益）,患者的臨床分類,疾病進展,高強度治療,繼續(xù)治療,暫停治療,維持治療,患者特征,,,一線治療,綜合三大特征，貝伐珠單抗一線治療能為更多mCRC患者帶來

19、治療獲益,貝伐珠單抗耐受性更佳PAP項目大幅降低患者經(jīng)濟負擔,,,,RAS野生型人群中，貝伐珠單抗和西妥昔單抗療效相當EGFR的使用需檢測更多基因狀態(tài)腫瘤部位是新的考量因素,貝伐珠單抗用于老年患者同樣獲益且安全性良好,患者特征,治療特征,腫瘤特征,mCRC患者的二線治療選擇,抗血管生成治療跨線/二線應用顯示出一致的OS獲益,1.Van Cutsem, et al. JCO 2012.2. Bennouna, et al

20、. Lancet Oncol 20133. 2015 ASCO GI Abstract 512,SPIRITT研究：二線換用帕尼單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線,主要終點： PFS次要終點：緩解率, 緩解持續(xù)時間, 至進展時間, 至緩解時間, 疾病控制率, 總生存,HR=1.01（0.68-1.50）,HR=1.06（0.75-1.49）,0 2 4 6 8 10 12 14

21、 16 18 20 22 24 26 28 30 32,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56,Prodige 18：二線換用西妥昔單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨

22、線,主要終點： 4個月PFS次要終點：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活質(zhì)量(EORTC QLQ-C30標準),2016ASCO,1:1,組織學或細胞學確認為結腸腺癌,*CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over,mCRC患者的三線治療選擇,BOND研究：西妥昔單抗聯(lián)合化療用于mCRC三線治療,主要研究終點: ORR,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;

23、351:337–345,,79.4%的患者接受過2次以上治療,Grothey etal，Lancet 2013; 381: 303–12,*患者接受的標準治療包括FU、奧沙利鉑、伊立替康、安維汀與西妥昔單抗或帕尼單(僅KRAS野生型),CORRECT研究：瑞戈非尼三線治療所有標準治療方案失敗的mCRC,初始不可切除mCRC整體治療策略選擇,1L,2L,3L/4L,RAS MT,RAS WT,原發(fā)灶右半結腸,原發(fā)灶左半結腸,其他治療