eb病毒課件

1、兒童EB病毒感染疾病的診斷指南和治療原則,兒內(nèi)科,,患兒 ：男 , 2 歲主訴：發(fā)熱1周 , 伴乏力 查體： 咽峽炎， 頸部淋巴結(jié)腫大, 腹部膨隆，肝大, 脾大 皮膚輕度黃染,擬診： ALL？急性淋巴細胞白血病 Hepatitis ？肝炎,病例,EBV感染—流行病學,無種族、性別

2、、地域差異，兒童多見發(fā)展中國家 80~100% 3~6歲兒童已感染，臨床無癥狀或輕微我國 3~5歲兒童95%已血清轉(zhuǎn)化,EBV感染臨床癥狀,兒童非特異癥狀 長時間低熱，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大 咳嗽 流涕 咽炎,EBV相關(guān)疾病,傳染性單核細胞增多癥 （Infectious mononucleosis，IM）慢性活動性EB病毒感染 （Chronic active EBV inf

3、ection，CAEBV）EB病毒相關(guān)性嗜血細胞綜合征 （EBV-associated hemophagocytic syndrome, EBVAHS),EBV相關(guān)疾病,伴性淋巴增殖綜合征 （X-linked lymphoproliferative syndrom）鼻咽癌 （Nasopharyngeal carcinoma）Burkitt’s 淋巴瘤 （Burk

4、itt’s lymphoma）霍奇金淋巴瘤 （Hodgkin’s lymphoma）,EBV概述,1958，Dennis Burkitt 描述38例烏干達兒童及少年圓形細胞肉瘤 1964， Epstein 首次描述Burkitt淋巴瘤細胞株中人類腫瘤病毒 人類皰疹病毒4型1968，Henle 報告了傳單與EBV之間的關(guān)系.,EBV,雙鏈DNA病毒 皰疹病毒科，?亞科； 基因組Genome: 1

5、72282 bp； 有環(huán)狀和線性兩種形式。,電鏡下EBV呈球形，直徑約150～180nm EBV: 外層 囊膜 最內(nèi)層 核膜 衣殼 大分子雙鏈DNA五種抗原：VCA,EA, LYDMA, EBNA, MA,,,EBV傳染性,潛伏期：30-50天，兒童較短（5-15天）傳染源：患者和隱性感染者口腔分泌：口-口傳播是重要的傳播途徑宮內(nèi)感染：少見，即使感染

6、也不會致胎兒異常，未見EBV病毒傳染胎兒的報道,EBV排泌,1971, Chang and Golden : 發(fā)現(xiàn) 在口咽分泌物中有淋巴細胞轉(zhuǎn)變抗原 “l(fā)eukocyte-transforming agent” 健康人群研究發(fā)現(xiàn) 多數(shù)曾患IM兒童口咽分泌物中有EBV排出 6–20%無癥狀者口咽分泌物排泌EBV 可間斷或持續(xù) 口腔分泌物中濃度與外

7、周血B淋巴細胞EBV含量相關(guān),EBV復(fù)制,人類是唯一宿主 感染后12-18月可在唾液中檢出EBV 病毒復(fù)制 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 肝臟、脾臟 外周血B淋巴細胞中 異形淋巴細胞：宿主對EBV感染的反應(yīng),EBV潛伏,在潛伏感染階段，EBV以細胞核附加體形式存在于淋巴細胞和口咽部上皮在潛伏感染細胞中，病毒處于低水平再活化狀態(tài) 潛伏感染的上皮細胞是新病毒的主要來源 在潛伏感染的個體，可從20-30%口腔分泌物中分離出病毒 潛伏

8、感染的淋巴細胞核內(nèi)皮細胞不易清除,EBV感染的檢測指標,EBV抗體 EBV衣殼抗原（VCA）抗體VCA-IgM—新近感染標志VCA-IgG EBV早期抗原（EA）抗體EA-IgG—EBV活躍增殖標志 EBV核心（EBNA）抗體EBNA-IgG—既往感染標志對于免疫功能低下或接受免疫球蛋白治療的患兒，憑EB病毒抗體檢測難以確診,EBV感染的檢測指標,EBV感染的檢測指標,EBV感染的檢測指標,,EBV感染的檢測指標,EB

9、病毒載量：實時定量PCR法，作為治療效果的監(jiān)測指標EB病毒感染細胞類型：活檢組織原位雜交EBER,EBV感染的預(yù)防,無需隔離：飛沫傳播雖有可能但并不重要 避免接觸唾液（親吻孩子） 良好衛(wèi)生習慣、避免共用玩具 輸血、骨髓移植可傳播EBV感染 疫苗：在研制中，用以預(yù)防IM，并考慮用于非洲兒童惡性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫預(yù)防,,,,Infectious Mononucleosis 傳染性單核細胞增多癥,由EB病毒(Epst

10、ein—Barr　virus，EBV)感染所致的單核一巨噬細胞系統(tǒng)急性傳染病發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)及肝脾腫大外周血中淋巴細胞增加， 異型淋巴細胞出現(xiàn)為其特征,定義,流行病學,發(fā)病情況：多散發(fā)，小規(guī)模流行傳染源 ：患者、隱性感染者傳播途徑: 口-口傳播，偶而輸血傳播好發(fā)季節(jié)：初春，晚秋,基本病理特征：淋巴細胞的良性增生病理表現(xiàn)：全身淋巴組織增生（淋巴結(jié)、扁桃體、肝脾），呈局灶性及血管周圍的異常淋巴細胞浸潤,病

11、理,病程,臨床表現(xiàn),,,,,,,,,,1 2 3 4 5 6 weeks,潛伏期,,,,,其他,,70%,10%,60%,20%,,90%,臨床表現(xiàn),1.發(fā)熱：38.5-40 ℃，伴全身不典型癥狀,臨床表現(xiàn),2.皮疹：1-2周，多形性，丘疹，斑丘疹,Pharyngitis,White patches,臨床表現(xiàn),3. 咽峽炎：可伴潰瘍和偽膜,4.淋巴結(jié)腫大：70%，頸部最常

12、見，持續(xù)數(shù)周,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),5.肝大：20-60%，伴肝功異常，輕度黃疸,5.脾大：偶爾脾破裂 warn！,splenomegaly,Avoid excessive physical activity (risk for splenic rupture）,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),其他：眼瞼浮腫 blepharoedema,各系統(tǒng)表現(xiàn)：心血管，神經(jīng)，消化，泌尿，等,血常規(guī)：重要特征 淋巴細胞升高為主，并出現(xiàn)異型淋巴細胞（1～3

13、周） 異型淋巴細胞超過10%或其絕對值超過1.0×109/L PLT,,實驗室檢查,,,I型: 泡沫型,II型:不規(guī)則型,III型:幼稚型,血清學檢查 ：嗜異凝集試驗病原學檢查 ：1）EBV特異性抗體檢測 血清中VCA-IgM ， EA-IgG2）EBV-DNA檢測：PCR:核酸 早期診斷 > 14天(-)3）

14、病毒分離： 耗時長，費用昂貴。,,實驗室檢查,抗原antigen 抗體antibody 衣殼抗原（VCA） IgM抗體急性期診斷的重要指標。 IgG抗體在2周達高峰， 流行病學調(diào)查。 早期抗原（EA） 急性期（80%的陽性率） 活躍增殖的標志 核心抗原（EBNA） 既往感染標志 淋巴細胞

15、決定的膜抗原（LYDMA） 既往感染標志 膜抗原（MA） 中和抗體,,,,病原學,1.臨床癥狀：至少3項以上陽性 ①發(fā)熱 ②咽炎、扁桃體炎 ③頸部淋巴結(jié)腫大(1cm以上） ④肝大（4歲以下：2cm以上；4歲以上：可觸及） ⑤脾大（可觸及）2.外周血象：白細胞分類 ①淋巴細胞總數(shù)高于5×109/L 比例≥50%或②異型淋巴細胞總數(shù)高于1.0

16、5;109/L 比例≥10%,,診斷標準,,,,診斷標準,3.病原學檢查：急性期核心抗原EBNA抗體陰性，以下1項為陽性 ①EA抗體一過性升高 ②雙份血清VCA-IgG抗體滴度4倍以上升高 ③VCA-IgM抗體初期為陽性，以后轉(zhuǎn)陰 ④VCA-IgG抗體初期陽性；EBNA抗體后期陽轉(zhuǎn),1.化膿性扁桃體炎： 滲出物呈黃白色， 咽拭子涂片見膿細胞， 培養(yǎng)有細菌 淋巴結(jié)腫大僅局限

17、于頸部， 血象以中性粒細胞增多 青霉素治療效果好,鑒別診斷（難點）,2.急性淋巴細胞白血?。?傳單病程緩和 出血、貧血不重 外周血主要是異型淋 巴細胞而不是幼稚淋巴細胞 骨髓檢查可鑒別,,鑒別診斷,3.病毒性肝炎： 少： 發(fā)熱 咽峽炎 淋巴結(jié)腫大 短：外周血淋巴細胞增多持續(xù)時間短 ?。寒愋土馨图毎壤∮?0%， 陰：嗜異凝集試驗及EBV抗體（-）

18、陽：相關(guān)的肝炎病毒抗體 （+）,鑒別診斷,免疫,抗菌,抗病毒,治療,1.一般治療及對癥支持治療2.抗菌藥物：繼發(fā)細菌感染時應(yīng)用3.抗病毒治療： ⑴阿昔洛韋10mg/kg.d靜滴，或800mg/d,分4次口服 ⑵更昔洛韋10mg/kg.d，分2次靜滴；10～14天 ⑶а-干擾素：可試用于重癥患兒，100萬～300萬/d，im,5天4.大劑量丙種球蛋白：可用于重癥患兒，1g/kg,或400mg/kg.d,3～5天,,治療,

19、5.糖皮質(zhì)激素: 重癥患者 地塞米松0.3～0.5mg/Kg.d 或甲基潑尼松龍1mg/Kg.d 如癥狀好轉(zhuǎn)后改用潑尼松1～2mg/Kg.d用藥5～7天,治療,傳單為自限性疾病， 本病除免疫缺陷病人有嚴重并發(fā)癥外，大多預(yù)后良好。 病死率為1～2%，常因并發(fā)中樞或周圍神經(jīng)麻痹致呼吸衰竭死亡，少數(shù)死于脾破裂、心肌炎或彌漫性淋巴增生疾病。EB病毒疫苗正在研制中,,預(yù)后及預(yù)防,新進展,慢性活動性EBV感染(CAEBV

20、) 原發(fā)感染后EBV進入潛伏感染狀態(tài)，機體保持健康或亞臨床狀態(tài)。少數(shù)無明顯免疫缺陷的個體，原發(fā)EBV感染后病毒持續(xù)活動性復(fù)制、不進入潛伏感染狀態(tài)，或處于潛伏感染狀態(tài)下的EBV可再次激活并且大量復(fù)制、機體再次進入病理狀態(tài)，表現(xiàn)為癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，伴發(fā)多臟器損害或間質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜眼炎等嚴重并發(fā)癥，稱為CAEBV。CAEBV預(yù)后較差，部分最后并發(fā)淋巴瘤。北京兒童醫(yī)院曾報道53例兒童慢性活動性EBV感染病例的臨

21、床特征，隨訪的42例患者中，26.2％(11/42)在發(fā)病后7個月至3年內(nèi)死亡。,臨床特點：CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少癥、貧血、淋巴結(jié)病、蚊蟲過敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。病程中可出現(xiàn)嚴重的合并癥，包括噬血淋巴組織細胞增多癥HLH、惡性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎及白血病。,診斷指南：診斷CAEBV可

22、參考如下標準：1、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的傳染性單核細胞增多癥類似癥狀和體征：一般來說，下述癥狀持續(xù)3個月以上方可診斷CAEBV，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、全血細胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲過敏等，2、EBV病感染及引起組織病理損害的證據(jù)：下述標準≥l條即可診斷CAEBV：(1)血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCA-IgG≥l:640或抗EA-IgG≥l:160，VCA/EA-IgA陽性：（

23、2）在感染的組織或外周血中檢測出EBER-l陽性細胞；（3）受累組織中EBV-EBERS原位雜交或EBV-LMPl免疫組化染色陽性：（4）Southern雜交在組織或外周血中檢測出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述臨床表現(xiàn)。,治療原則：目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，可依具體情況選擇個體化治療方案或采用綜合治療方案。（1）免疫治療及化療（2）造血干細胞移植（3）抗病毒治療，往往無效，可試用更昔洛韋、阿糖腺苷；（4）

24、干擾素和細胞因子?？捎忙粱颚赂蓴_素和白介素2等制劑。,EBV相關(guān)噬血淋巴組織細胞增多癥(EBv-HLH) 以發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減低、高甘油三脂及低纖維蛋白原血癥為特點的一組臨床綜合征，是一種嚴重威脅患兒生命的過度炎癥反應(yīng)性疾病。本病曾經(jīng)的5年生存率僅22％，近年免疫化療的采用已使該病3年生存率上升至60％。HLH分為兩種類型：遺傳性HLH和繼發(fā)HLH。遺傳性HLH又包括：1）原發(fā)HLH又稱家族性HLH(familial h

25、emophagocytic lymphohistiocytosis, FHL)，通常發(fā)生在嬰幼兒2）先天免疫缺陷病相關(guān)的HLH，包括X連鎖淋巴組織增殖綜合征、格里塞利綜合征2型等。繼發(fā)性HLH是指繼發(fā)于感染、腫瘤、結(jié)締組織疾病等多種疾病。,臨床特點：EBV-HLH的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主，有肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水、血細胞減少、凝血病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴重者可出

26、現(xiàn)顱內(nèi)出血。NK細胞淋巴瘤合并EBV-HLH時有對蚊蟲過敏史，表現(xiàn)為被蚊子叮咬后持續(xù)數(shù)天的發(fā)燒，皮膚紅斑及隨后的水痘和潰瘍形成，鼻腔淋巴瘤則表現(xiàn)為鼻塞、哐下腫脹等。,診斷指南：EBV-HLH的診斷包括噬血淋巴組織細胞增多癥HLH的診斷和EBV感染兩個方面。 （1）HLH診斷標準：依據(jù)HLH-2004方案，以下8條有5條符合即可診斷HLH：①發(fā)燒；②脾臟增大；③外周血至少兩系減少，血紅蛋白＜90g/L，血小板＜10

27、0×109/L，中性粒細胞＜110×109/L；④高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥：⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象；⑥NK細胞活力降低或缺乏；⑦血清鐵蛋白≥500mg/L：⑧可溶性CD25(SIL-2R)≥2400U/ml。(2)EBV感染的證據(jù)：下列二條之一，①血清學抗體檢測提示原發(fā)性急性EBV感染或活動性感染；②分子生物學方法包括PCR、原位雜交和Southern雜交從患者血清、骨髓、淋巴結(jié)等受

28、累組織檢測EBV陽性。,治療原則：EBV-HLH預(yù)后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差。除常規(guī)的對癥支持治療外，主要有化學免疫治療和骨髓移植治療。（1）化學免疫療法：自HLH-94治療方案應(yīng)用以來，病人的預(yù)后獲得很大改善。最新的化學免疫治療方案是國際組織細胞病協(xié)會在HLH-94方案基礎(chǔ)上修訂而成的HLH-04方案。該方案包括足葉乙甙(etoposide，VP-16)、地塞米松、氨甲喋呤環(huán)孢霉素A等，分為初始治療及鞏固治療兩個階

29、段，總治療時間為40周。（2）骨髓移植治療：對于發(fā)生于家族性HLH、X性連鎖淋巴組織增生癥和慢性活動性EBV感染的EBV-HLH，以及難治性病例，需要進行骨髓移植治療。（3）抗EBV特異性治療：阿昔洛韋等抗EBV特異性治療對EBV-HLH無效。,參考書及網(wǎng)址:,《臨床兒科學》 （p955 - 981)《尼爾遜兒科學》（p1296 -1301),,,Let's have a rest !,Thank you sincer