高血脂癥的藥物治療模板

1、高血脂癥的藥物治療,北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 毛節(jié)明,,,WHO 2005年調(diào)查結(jié)果： 心血管疾病是全球的首要致死原因,Chronic Diseases and Health Promotion – www.who.int/chp/en,,,調(diào)脂治療 心血管疾病一級(jí)/二級(jí)預(yù)防的主要措施之一,生活方式干預(yù)：包括戒煙、改變飲食、體育鍛煉、體重控制、減少酒精攝入,1、Pr

2、evention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. WHO 2007.2、 Smith SC Jr, et al. Circulation. 2006;113(19):2363-72.,CVD一級(jí)預(yù)防1,CVD二級(jí)預(yù)防2,,,,內(nèi)皮功能失調(diào),,,,,,卒中TIA心肌梗死心絞痛

3、高血壓腎衰周圍動(dòng)脈病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不定時(shí)破裂──動(dòng)脈粥樣硬化真正的危害,動(dòng)脈硬化——心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素,糖尿病 高血壓 血脂異常（異常血脂比率） 吸煙 肥胖 緊張 缺乏運(yùn)動(dòng) 飲食缺少蔬菜、水果,,,斑塊進(jìn)展的終點(diǎn)：心血管事件的發(fā)生,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl

4、):12H-17H,,,不穩(wěn)定心絞痛,心肌梗死,猝死,穩(wěn)定性 心絞痛,穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程,,斑塊破裂,血栓形成,穩(wěn)定斑塊,斑塊體積增加,管腔狹窄,,,,,,,,不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程,不穩(wěn)定斑塊,,,,,Naghavi M et al. Circulation 2003;108:1664,大脂質(zhì)核,薄纖維帽,,該示意圖顯示最常見的易損斑塊的特征為：纖維帽薄，大量巨噬細(xì)胞浸潤，平滑肌細(xì)胞稀少，脂質(zhì)核大，無明顯管腔狹窄。,不穩(wěn)定斑塊的特征

5、,,,從不穩(wěn)定斑塊過渡到穩(wěn)定斑塊,無動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)脈,內(nèi)膜,中膜,外膜,管腔,巨噬細(xì)胞,淋巴細(xì)胞,纖維帽,“易損”斑塊,脂質(zhì)群,纖維帽薄脂質(zhì)群大炎性細(xì)胞多平滑肌細(xì)胞少,纖維帽厚脂質(zhì)群小炎性細(xì)胞少細(xì)胞外間質(zhì)密集,↓血管緊張素Ⅱ ↓胰島素抵抗？ ↓氧化應(yīng)激？ ↓血壓,測定可能是“穩(wěn)定”粥樣斑塊,,,,,,,動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的探索,炎癥學(xué)說 Virchow 1856年 發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞

6、在斑塊中的存在，提出了“動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈內(nèi)膜炎”這一“炎癥假說”。脂質(zhì)浸潤學(xué)說 Virchow 1863年 AS病變主要是因?yàn)檠獫{脂質(zhì)水平升高所引起。氧化學(xué)說 Steinberg 1973年 是脂質(zhì)浸潤學(xué)說的完善，認(rèn)為ox-LDL是 AS 病變發(fā)生的中心環(huán)節(jié)損傷應(yīng)答學(xué)說 Ross 1976年 各種危險(xiǎn)因素造成的動(dòng)脈內(nèi)膜損傷是 AS 病變發(fā)生的始

7、動(dòng)環(huán)節(jié)。,,,Nikolai N. Anichkov (1885–1964),早期動(dòng)脈粥樣硬化認(rèn)識(shí)大事記,Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417–423,歷經(jīng)100年證實(shí)：膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),,,,,,,LDL,LDL,內(nèi)皮細(xì)胞,管腔,單核細(xì)胞,,,,,巨噬細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,,內(nèi)膜,氧化修飾LDL,,PDGFFGFM-CSFEF-1,細(xì)胞增殖、退化,,,,,Ross R. N Engl

8、J Med 1999;340:115-126.,MCP-1,,,穿越,,VCAM-1ICAM-1,,粘附,,,,SR-A,LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用,,,,炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂 不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓,不穩(wěn)定斑塊,破裂斑塊,,,并發(fā)癥,LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化啟始、進(jìn)展、并發(fā)癥等階段均起重要作用,進(jìn)展,持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成

9、 平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心,LDL 進(jìn)入動(dòng)脈壁LDL氧化 單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥 內(nèi)皮功能降低,起始階段,內(nèi)膜增厚,動(dòng)脈粥樣化的形成,正常動(dòng)脈,內(nèi)皮功能不全,,,斑塊破裂/血栓形成,正常血管,脂質(zhì)沉積,動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展,他汀治療可否延緩/阻斷斑塊進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)斑塊呢？,LDL-C↑,,,,,針對(duì)特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛– ACS，老年人，糖尿病，高血壓不僅僅與安慰劑對(duì)照

10、– 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照,,早期研究與安慰劑相比證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLI

11、ANCECARDSA to Z,2005TNT IDEAL,,,,,在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者 證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益,證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用 首次證實(shí)了他汀治療可以逆轉(zhuǎn)斑塊,SPARCLASTEROID2009 COSMOS,他汀15年的不懈探索，奠定其抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要地位,,,Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279, N En

12、gl J Med 2005;352:1425–1435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155,循證研究奠定了他汀在冠心病防治中的基石地位,,,LDL-C保持在100mg/dL 以下，膽固醇不易于進(jìn)入血管壁,粥樣病變體積百分比 (PAV) 的變化（％）,病變進(jìn)展,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-,1,,-,0.5,,0,,0.5,,1,,1.5,,2,,50,,60,,

13、70,,80,,90,,100,,110,,120,,A,-,Plus2,安慰劑,,ACTIVATE1,安慰劑,,CAMELOT4,安慰劑,,REVERSAL5,普伐他汀,,REVERSAL5,阿托伐他汀,,平均LDL-C(mg/dl),,,,病變減退,,PERISCOPE=吡格列酮,,LDL-C>100mg/dL時(shí)膽固醇酯易于流入斑塊,,,JAMA. 2008;299(13):1561-73,,,,LDL-C水平與斑塊進(jìn)展的關(guān)系

14、,Von Birgelen C, et al. Circulation 2003;108:2757-2762,P&M CSA=斑塊和中膜 (P&M) 橫斷面(CSA),P&M CSA的變化（mm2）,LDL-C水平（mg/dl）,18.3+/-9.4 m,,,CIMT進(jìn)展：心血管事件的標(biāo)志,CIMT：良好的評(píng)估心血管危險(xiǎn)的替代指標(biāo)與心梗和心血管死亡事件相關(guān)性佳,Hodis HN et al. Ann Inte

15、rn Med 1998;128:262-269.,CHD Risk,1,1.6,2.3,2.8,P< 0.001,<0.011 mm/y0.018–0.033 mm/y,0.011–0.017 mm/y>0.033 mm/y,,,,,N=146 8.8年隨訪,,,主要冠狀動(dòng)脈事件,主要血管事件,Baigent C, et al. Lancet. 2005;366(9493):1267-78.,高膽固醇血癥患者1年后

16、心血管事件的減少與LDL-C降幅相關(guān),一項(xiàng)薈萃分析，分析了來自14項(xiàng)他汀治療研究的90056例高膽固醇血癥患者，評(píng)估他汀治療后LDL-C的降幅與主要冠脈事件和血管事件發(fā)病率的相關(guān)性。,,,循證研究：LDL-C水平和發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性密切相關(guān),Rosensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(

17、14):1425-35.Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.,防治冠心病，LDL-C越低越好！,,,冠心病防治領(lǐng)域的里程碑研究 奠定他汀治療的地位,LDL-C降幅達(dá)25%-35%,總死亡率↓30% 主要冠脈事件↓3

18、5%,總死亡率↓22% 主要冠脈事件↓31%,主要冠脈事件↓25% 心血管死亡↓24%,主要冠脈事件↓37%,總死亡率↓23% 主要冠脈事件↓29%,Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)www.nhlbi.nih.gov/guidelines/choles

19、terol/atp3full.pdf,,,STELLAR研究： 瑞舒伐他汀10mg強(qiáng)效降低LDL-C達(dá)46%,Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,STELLAR研究：一項(xiàng)為期6周、平行對(duì)照、開放標(biāo)示的、隨機(jī)多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性。來自美國182個(gè)臨床中心的2431名成年高膽固醇血癥 (LDL-C≥160且＜250m

20、g/dl,TG＜400 mg/dl) 患者參加研究.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,,,VOYAGER：隨著他汀劑量加倍，LDL-C降幅增加,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,VOYAGER研究：一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)研究期>4周的高?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究，探討三種

21、他汀類藥物劑量增加與其降脂療效， 及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系。,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,,,“在治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病時(shí)，他汀類藥物減少主要心血管事件，如死亡、心肌梗死和卒中的療效已超越所有其他類藥物”。── ERIC TOPOL,他汀治療——心血管疾病防治的潮流趨勢 (2004新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志述評(píng)),Topol EJ. N Engl J Med. 2004;350(15):1562-4.,25,盡管LDL-C達(dá)標(biāo)，患者

22、仍存在發(fā)生主要大血管事件的高剩留風(fēng)險(xiǎn),1.Balgent C et al. Lancet 2005;366:1267-78,使用他汀類藥物每降低LDL-C 1mmol/L(約40mg/dL) ，減少了23%的嚴(yán)重冠脈事件，但仍有77%的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)未解決。1,他汀類藥物更好,對(duì)照組更好,p值,0.88(0.84-0.91)0.81(0.76-0.85)0.74(0.70-0.79)0.77(0.74-0.80)0.76(0.7

23、3-0.80)0.83(0.78-0.88),<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001,所有原因引起的死亡率 冠心病死亡率 非致死性心肌梗死 任何嚴(yán)重的冠脈事件 冠脈血管重建術(shù) 腦卒中,0,0.5,1.5,1.0,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，95%可信區(qū)間,,,,,,,,,26,最大劑量他汀可強(qiáng)效降低 LDL-C,

24、 但不能完全消除心血管風(fēng)險(xiǎn),,TNT研究：80mg阿托伐他汀 vs 10mg阿托伐他汀對(duì)心血管疾病的影響1,盡管使用他汀類藥物治療強(qiáng)化降低LDL-C，進(jìn)一步減少的心血管相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅 22%1 。,1.LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-35,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少22%，P<0.001,剩留風(fēng)險(xiǎn),,,,091117,27,Residual CVD Risk,,,Residual C

25、VD Risk,,22% RiskReduction,,,,,,,,,,,,,,,,25.1,0,5,10,15,20,25,30,Placebo,Simvastatin,主要血管事件，%,,20.2,32% RiskReduction,,,,,,,,,,,,,,,,,,13.4,,9.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Placebo,Atorvastatin,急性CVD事件, %,Lancet. 2004,Lance

26、t. 2003,他汀治療的2型DM患者的剩留血管風(fēng)險(xiǎn),,,,,,,,2型DM患者的大血管剩留風(fēng)險(xiǎn) 明顯增高：一級(jí)預(yù)防,Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124,未治療組,,匯總分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)平均隨訪4.5年降脂治療明顯減少冠脈事件的發(fā)生率DM患者冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)高于非DM患者，剩留風(fēng)險(xiǎn)高,6%,8%,,,091117,2型DM患者的大

27、血管剩留風(fēng)險(xiǎn) 增高：二級(jí)預(yù)防,,Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比1.53（1.44-1.62）,P<0.00001,P<0.00001,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比1.59（1.49-1.71）,未治療組,匯總分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)平均隨訪5.1年降脂治療明顯減少冠脈事件的發(fā)生率DM患者冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)高

28、于非DM患者，剩留風(fēng)險(xiǎn)高,28%,17%,,,,綜合措施強(qiáng)化治療，仍有50%的2型DM患者 發(fā)生微血管病變或惡化,NEJM 2003; NEJM 2008,微血管病發(fā)生,微血管病進(jìn)展,STENO-2 研究：盡管用口服糖尿病治療藥物,抗高血壓，降血脂和改變飲食生活方式等加強(qiáng)治療，平均隨訪13.3年的結(jié)果仍然是 51%：視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 25%：腎臟病變發(fā)生 55%：外周神經(jīng)病變進(jìn)展,,,,剩留風(fēng)險(xiǎn)

29、,LDL-C,……,,,,,,剩留風(fēng)險(xiǎn),LDL-C,……,,,,,,,091117,他汀治療后TG水平與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)—CARE and LIPID,,Circulation. 2000;,N = 13,173,,,心血管事件率，%,Placebo,Pravastatin,< 98,99-126,127-158,159-207,> 207,TG Level （mg/dL）,P = 0.02,P < 0.001,,,1

30、5,25,30,35,,,,,,,,,,091117,TG是大血管剩留風(fēng)險(xiǎn)重要原因之一,JACC 2008,PROVE IT-TIMI 22研究 : 盡管他汀使LDL-C <70 mg/dL, 但TG ≥200 mg/dL 的患者，死亡、MI或ACS的風(fēng)險(xiǎn)仍增加了 56%,34,n=603,n=2769,?200,<200,,TG水平，mg/dl,,,091117,HDL-C水平與CHD發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)性,*低劑量辛伐他汀治療

31、,,Circ J 2002; Circ J 2002,相對(duì)危險(xiǎn),,,一級(jí)預(yù)防,二級(jí)預(yù)防,HDL-C*，mg/dl,,,091117,HDL-C是大血管剩留風(fēng)險(xiǎn)重要原因之一,TNT研究:低LDL-C患者 (<70 mg/dL or 1.8 mmol/L) 的CV 事件發(fā)生率，HDL-C最高組比HDL-C最低組減少39%(HR: 0.61, 95% CI: 0.38-0.97),NEJM 2007,36,HDL-C水平，mg/dl,&

32、lt;37,37-42,42-47,47-55,?55,,,091117,他汀類藥物不能完全解決高TG和低HDL-C帶來的血管風(fēng)險(xiǎn),Circulation. 2004; Am J Cardiol.2007,高TG(>150mg/dl或1.7mmol/l)很普遍，影響著50%既往有CVD病的成人 在美國，約2/3接受他汀類藥物治療LDL-C水平達(dá)標(biāo)的CHD（或CHD等危癥）患者，伴有低HDL-C（男性<

33、;40 mg/dl或1.0mmol/l ，女性<50 mg/dl或1.3mmol/l），即使LDL-C≤ 70 mg/dL or 1.8mmol/L，這一現(xiàn)象仍然非常普遍,,,致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常 常見于2型糖尿病患者,致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常以TG升高和HDL-C降低為特征，是一個(gè)重要的心血管疾病危險(xiǎn)因子1 。約50%心血管疾病、糖尿病或代謝綜合征的成年患者具有高TG和/或低HDL-C2。,

34、1. Ninomiya JK et al. Circulation. 2004;109:42-6.2. Ghandehari H et al. Am Heart J. 2008;156:112-119. 3. Assmann G et al. Eur Heart J. 1998;19(Suppl. A):A2-11.,,0,10,20,30,40,HDL-C,TG,<35 mg/dL (<0.90 mmol/L),≥

35、200 mg/dL (≥2.3 mmol/L),PROCAM研究,,糖尿病 (n=419),非糖尿病 (n=4,430),發(fā)生率 (%),,,,,,,,,,,,,糖尿病和非糖尿病患者高TG和低HDL-C的3發(fā)生率,,,他汀類藥物不能解釋與TG升高和HDL-C降低相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn),高TG和低HDL-C是一項(xiàng)獨(dú)立于LDL-C水平的心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因子。 用他汀治療后，即使LDL-C降低至理想水平即＜70 mg/dL (1.8 mmol

36、/L) ，心血管事件的殘留風(fēng)險(xiǎn)： 與TG＜200 mg/dL (2.3 mmol/L ) 者相比， TG≥200 mg/dL者高 56%與HDL-C≥55 mg/dL (1.4 mmol/L) 者相比， HDL-C ＜37 mg/dL (0.95 mmol/L) 者高39%,1. Barter P et al. N Engl J Med. 2007;357:1301-10.2. Miller M et al. J Am Coll

37、Cardiol. 2008;51(7):724-30.,,,致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異?；颊呓邮芊侵Z貝特治療獲益最多——FIELD研究,Keech AC et al. Lancet. 2005;366:1849-61. Scott R et al. Diabetes Care. 2009;31:493-98.,非諾貝特治療伴致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常的2型糖尿病患者，為避免1次心血管事件所需要治療的人數(shù)（NNT）： 23,,,結(jié)論,Scot

38、t R et al. Diabetes Care. 2009;31:493-98.,FIELD研究亞組分析結(jié)果顯示，伴致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常的2型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最大 非諾貝特對(duì)此類高風(fēng)險(xiǎn)人群的治療益處最大，5年心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少27 ％（ p=0.005） 非諾貝特能使2型糖尿病患者5年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)下降， NNT＝23，這和他汀在既往里程碑性研究中所顯示的療效相當(dāng),,,ACCORD 研究背景與理論,2

39、型糖尿病患者典型的血脂異常的特征是：TG水平升高，并伴有HDL-C 水平降低1,2 臨床試驗(yàn)一致表明, 他汀降低LDL-C 治療可減少心血管事件的發(fā)生率3 然而，與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的事件發(fā)生率仍較高，即使當(dāng)其LDL-C水平已達(dá)標(biāo)或接近達(dá)標(biāo)4研究證實(shí)， LDL-C水平接近達(dá)標(biāo)的糖尿病患者，接受貝特類治療使 HDL-C升高與TG降低后，可獲得顯著的額外益處4-8,Ghandehari H et al. Am Heart J

40、2008;156:112-9. Assmann G et al. Eur Heart J 1998;19(Suppl. A):A2-11.Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators. Lancet 2005;366:1267-78.Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-8.,Keech A et al. Lancet 2005;366

41、:1849-61.Keech AC et al. Lancet 2007;370:1687-97.Scott R et al. Diabetes Care 2009;32:493-8.Rajamani K et al. Lancet 2009;373:1780-8.,ACCORD Lipid,ACCORD 研究背景與理論,2型糖尿病患者典型的血脂異常的特征是：TG水平升高，并伴有HDL-C 水平降低 臨床試驗(yàn)一致表明, 他汀降

42、低LDL-C 治療可減少心血管事件的發(fā)生率。然而，與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的事件發(fā)生率仍較高，即使當(dāng)其LDL-C水平已達(dá)標(biāo)或接近達(dá)標(biāo) 研究證實(shí)， LDL-C水平接近達(dá)標(biāo)的糖尿病患者，接受貝特類治療使 HDL-C升高與TG降低后，可獲得顯著的額外益處,,,ACCORD血脂研究目的,在血糖控制良好的情況下，評(píng)估與單用他汀降 LDL-C 的治療相比，加用貝特類治療以增加 HDL-C 和降低 TG 水平，是否可進(jìn)一步減少大血管事件

43、和微血管并發(fā)癥的發(fā)生率,Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.,ACCORD Lipid,,,評(píng)估接受他汀治療的2型糖尿病患者加用其他調(diào)脂藥物以使LDL-C達(dá)標(biāo)的首項(xiàng)研究,,5,518 例2型糖尿病患者,,,平均隨訪4.7年,辛伐他汀 20-40 mg + 安慰劑(n=2,753),辛伐他汀 20-40 mg + 非諾貝特 160 mg** (n=2,765),

44、Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,根據(jù)患者LDL-C水平與心血管疾病病史*生物效價(jià)與微粒化200 mg 或納米晶體145 mg相同. 對(duì)腎小球?yàn)V過率為 30-50 mL/min/1.73 m2 的患者，非諾貝特用量降低至正常量的1/3,,第1個(gè)月,辛伐他汀 20-40

45、mg*,ACCORD Lipid,,,主要終點(diǎn),,Buse JB. Am J Cardiol 2007;99(12A):21i-33i.,ACCORD Lipid,主要心血管事件的首次出現(xiàn), 包括: 心血管死亡 非致死性心梗 非致死性腦卒中,次要終點(diǎn),延伸的大血管終點(diǎn) 主要終點(diǎn)中的一項(xiàng)或幾項(xiàng) 血管重建術(shù) 或者 因心衰住院總死亡率 主要終點(diǎn)中的一項(xiàng) 心血管死亡 非致

46、死性心梗 非致死性腦卒中主要冠脈事件 腦卒中冠心病死亡或因冠心病住院致死性或非致死性慢性心衰,,,伴有TG升高與HDL-C降低的患者 主要心血管事件降低了31%,對(duì)血脂異常患者(TG ≥204 mg/dL and HDL-C ≤34 mg/dL)的亞組分析顯示：非諾貝特降低了主要心血管事件*,ACCORD Lipid,治療20例患者5年可預(yù)防一個(gè)事件 (NNT = 20),31% RRR,,RRR: 相

47、對(duì)危險(xiǎn)降低,HR 0.69, ARR 4.95%,ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,*主要心血管事件： 心血管死、非致死性心梗與非致死性腦卒中,ARR: 絕對(duì)危險(xiǎn)降低,17.32%,12.37%,,,非諾貝特降低了與TG升高和HDL-C降低 相關(guān)的剩留風(fēng)險(xiǎn),盡管治療后平均LDL-C水平達(dá)80 mg/dL，但與TG 34

48、 mg/dL的患者相比，血脂異常亞組的患者主要心血管事件*的相對(duì)危險(xiǎn)仍高70%,ACCORD Lipid,4.95% ARR,ARR: 絕對(duì)危險(xiǎn)降低,,ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,17.32%,12.37%,10.11%,10.11%,*主要心血管事件： 心血管死、非致死性心梗與非致死性腦卒中,,,,,聯(lián)合治療顯著減少了蛋白尿,上述結(jié)果與先前的DAIS 和

49、 FIELD研究結(jié)果一致2,3微血管結(jié)果在稍后公布,蛋白尿的發(fā)生率 (人數(shù) [%])1,ACCORD Lipid,單位： mg/g 肌酐,1. ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.2. FIELD Study Investigators. Lancet 2005;366:1849-61.3. Ansquer JC et al. Am J Kidney Dis

50、2005:45:485-49.,,,,,ACCORD Lipid,,長期聯(lián)合治療的耐受性良好,隨訪5年后，非諾貝特與辛伐他汀聯(lián)合治療的不良事件發(fā)生率及類型均與辛伐他汀單一治療相似 與單一治療相比，聯(lián)合治療的肌炎或橫紋肌溶解癥的發(fā)生率未增加 (兩組各有4例) 沒有發(fā)現(xiàn)新的或意外的安全問題,CK: 肌酸激酶 ULN: 正常上限 ALT: 谷丙轉(zhuǎn)氨酶,事件數(shù)量 (%),ACCORD Lipid,,,辛伐他汀+非諾貝特 (n=

51、2,765),辛伐他汀(n=2,753),,,,CK >10x ULN,10 (0.4%),9 (0.3%),ALT >3x ULN,52 (1.9%),40 (1.5%),隨訪1年時(shí)肌酐值,1.10 mg/dL,1.04 mg/dL,,,,,,,ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,,目前指南推薦： 當(dāng)TG ≥200 mg/dL (2.3

52、 mmol/L)時(shí)，可在他汀基礎(chǔ)上加用貝特類治療目前指南所推薦： 對(duì)接受了他汀治療但仍持續(xù)存在TG升高與HDL-C降低的患者進(jìn)行進(jìn)一步治療,ACCORD 血脂組結(jié)果支持目前指南,,ACCORD Lipid,,,藥物的調(diào)脂效應(yīng),,,,,,指南加強(qiáng)對(duì)控制致AS性血脂異常 重要性的認(rèn)識(shí),2005 2004,,2005 IDF

53、 2型糖尿病當(dāng)LDL-C被盡可能控制在理想水平后，血清TG>2.3mmol/l(>200mg/dl)時(shí)，除他汀類藥物外，可加用非諾貝特有效控制脂質(zhì)譜。,2007 ESC/EASD 2型糖尿

54、病用他汀類藥物已達(dá)LDL-C控制目標(biāo)，但仍伴有TG>2mmol/L(177mg/dL), 可考慮聯(lián)合應(yīng)用依折麥布、煙酸和貝特類藥物。,2008 ADA 2型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性>50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。

55、他汀類藥物和貝特類藥物 ，或他汀類藥物和煙酸聯(lián)合治療，對(duì)改善3種血脂水平均有效。,2008NICE 2型糖尿病若TG持續(xù)>4.5mmol/l(400mg/dl)，應(yīng)予貝特類藥物（非諾貝特作為一線用藥）高CHD風(fēng)險(xiǎn)患者（特別是2型DM）如果應(yīng)用他汀類藥物后TG水平仍維

56、持在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀類治療時(shí)加用貝特類藥物。,2008 2007,2004 ATP III NECP 所有患者在高TG/低HDL時(shí)貝特類藥物治療可能有輔助作用，特別是在與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。,,,091117,中國指南－針對(duì)致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常,2007

57、中國成人血脂治療指南- 2型糖尿病LDL-C作為首要治療目標(biāo)。TG為150－199mg/dl時(shí)，非藥物治療; TG>200mg/dl 即可應(yīng)用藥物治療，可應(yīng)用貝特類藥物。在TG>=5.65mmol/L(500mg/dl)者易發(fā)生急性胰腺炎危急生命， 應(yīng)首先考慮使用貝特類藥物迅速降低TG水平。低HDL血癥作為治療目標(biāo): VA－HIT證明對(duì)于HDL－C低、LDL－C不甚高的患者，給予貝特類藥物治療有益，對(duì)此類患者推薦用貝

58、特類藥物,2型糖尿病治療指南2007-脂代謝異常2型DM患者常見的血脂異常是TG增高及高密度脂蛋白膽固醇降低。降低LDL-C為首要目標(biāo)。一旦LDL-C達(dá)到目標(biāo)，如果TG>1.5mmol/L或HDL-C低于1.1mmol/L，可考慮使用貝特類降脂藥。如果TG濃度超過4.5mmol/L，就必須首先使用降低TG的治療，以避免發(fā)生胰腺炎。,中國成人血脂指南2007,中國2型糖尿病指南2007,,,091117,以TG和HDL-C為

59、靶向的貝特類藥物 能減少大血管剩留風(fēng)險(xiǎn),NEJM 1987；Circulation.2000; NEJM.1999; Lancet.2005; EASD 2008,,,091117,降低LDL 降低富含甘油三酯的脂蛋白升高HDL 降低餐后血脂改善LDL大小的特性預(yù)防脂蛋白氧化,他汀,貝特,++++++?++,++++++++++＋,Farnier M. Am J Cardiov

60、asc Drugs 2003;3:169-78,他汀和貝特的調(diào)脂疊加作用,,,091117,聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及安全性觀察（中國）,目的 ：探討聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的臨床療效及安全性。方法 ：共入選221例混合性高脂血癥患者，隨機(jī)分入 辛伐他汀組（10 mg/d，n=72） 非諾貝特組（200 mg/d，n=68）

61、 聯(lián)合治療組： （辛伐他汀10mg/d+非諾貝特 200mg/d，n=81） 療程均為6個(gè)月,,,091117,聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特 治療混合性高脂血癥的療效及安全性觀察,目的 ： 探討聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的臨床療效及安全性。 方法 ： 共入選221例混合性高脂血癥患者，隨機(jī)分入

62、 辛伐他汀組（10 mg/d，n=72） 非諾貝特組（200 mg/d，n=68） 聯(lián)合治療組：（辛伐他汀10mg/d+非諾貝特 200mg/d，n=81） 療程均為6個(gè)月,中華心血管病雜志 2005；35: 122,,091117,聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特 治療混合性高脂血癥的療效及安全性觀察,,中華心血管病雜志 2005；35: 122,聯(lián)合治療組不良反

63、應(yīng)的發(fā)生率和單藥治療組相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P值均大于0.05）,聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特 治療混合性高脂血癥的安全性觀察,在6個(gè)月的治療間期內(nèi), 不良反應(yīng)發(fā)生率 聯(lián)合治療組 8.6% 辛伐他汀組 9.7% 非諾貝特組7.3%( P值均大于0105)ALT、AST 治療前后ALT、AST無明顯變化,均在正常范圍( P均>0.05) 辛伐他汀組2例出現(xiàn)AST輕度升高(均小于3 ×

64、ULN) 非諾貝特組出現(xiàn)1例ALT升高( 72 U /L) 聯(lián)合治療組2例出現(xiàn)AST輕度增高(均小于3 ×ULN) 肌肉 治療前后CK無明顯變化,均在正常范圍( P>0.05)辛伐他汀組1例出現(xiàn)肌肉疼痛,但不伴CK升高, 1例出現(xiàn)一過性無癥狀CK增高(276 U /L) ; 聯(lián)合治療, 1例出現(xiàn)無癥狀CK增高(253 U /L ) 。4周后復(fù)查肝臟轉(zhuǎn)氨酶及CK水平均恢復(fù)正常。治療過程中無患者因不良

65、反應(yīng)退出觀察。,中華心血管病雜志 2005；35: 122,,,091117,貝特/非諾貝特（200mg/d）與小劑量辛伐他?。?0mg/d）聯(lián)合治療可以更全面地改善混合性高脂血癥患者的血脂異常，較單藥治療更有效，具有良好的安全性和耐受性。,聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及安全性觀察－結(jié)論,中華心血管病雜志 2005；35: 122,,,091117,他汀類與貝特類合用注意事項(xiàng),教育患者認(rèn)識(shí)不良反應(yīng)的癥狀，依從性采

66、用最低有效劑量不與吉非羅齊合用晨起服貝特，晚間服他汀注意合并疾病和狀態(tài)：甲亢、酗酒相關(guān)性、肝腎功能、老年、矮小等定期檢測CK等避免再同時(shí)合用以下藥物、環(huán)孢霉素、依曲康唑，酮康唑、紅霉素，克拉霉素、蛋白酶抑制劑、胺碘酮、維拉帕米,,,血脂異常患者開始調(diào)脂治療的TC和LDL-C值及其目標(biāo)值,,2007年中國成人血脂異常防治指南,血脂水平分層,分層 TC

67、LDL-C HDL-C TG合適 <5.18mmol/L <3.37mmol/L ≥1.04mmol/L <1.70mmol/L范圍 (200mg/dl) (130mg/dl) (40mg/dl) (150mg/dl)邊緣

68、5.18-6.19mmol/L 3.37-4.12mmol/L 1.70-2.25mmol/L升高（200－239mg/dl) （130－159mg/dl) （150－199mg/dl)升高 ≥6.22mmol/L ≥4.14mmol/L ≥1.55mmol/L ≥2.26mmol/L

69、 (240mg/dl) (160mg/dl) (160mg/dl) (200mg/dl)降低 ＜1.04mmol/L