諾氟沙星的合成

1、諾氟沙星的合成,,概述,諾氟沙星（Norfloxacin,氟呱酸），化學名1-乙基-6氟-4氧代-1，4-二氫-7-（1-呱嗪基）-3-奎琳羧酸。 廣譜抗生素。本品為喹諾酮類抗生素，對革蘭氏諾氟沙星為類白色至淡黃色結晶性粉末，無臭，味微苦；在空氣中能吸收水分，遇光色漸變深。本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中極微溶解，在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。本品的熔點為218~224℃ 別名 力醇羅片；淋克小星；諾氟沙星

2、;力醇羅；氟呱酸; 淋沙星；淋克星;1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-（1-呱嗪基）-3-喹啉羧酸。,藥物不良反應,胃腸道反應較為常見，可表現(xiàn)為腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠。過敏反應皮疹、皮膚瘙癢，偶可發(fā)生滲出性多性紅斑及血管神經(jīng)水腫。少數(shù)患者有光敏反應。偶可發(fā)生:①癲癇發(fā)作、精神異常、煩躁不安、意識障礙、幻覺、震顫。②血尿、發(fā)熱、皮疹等間質性腎炎表現(xiàn)。③靜脈炎④結晶尿，

3、多見于高劑量應用時。⑤關節(jié)疼痛少數(shù)患者可發(fā)生血清氨基轉移酶升高、血尿素氮增高及周圍血象白細胞降低，多屬輕度，并呈一過性。,合成路線及其選擇,從諾氟沙星的結構看，合成路線有兩大類型：⑴.先合成喹諾酮酸再引入乙基和哌嗪基的路線⑵.先引入乙基，其次環(huán)合成喹諾酮酸，在引入哌嗪的合成路線,一、先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基的路線,①.3-氯-4-氟苯胺與2-乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)縮合反應，環(huán)合反應合成喹諾酮酸酯，在氮原子上引入乙基，

4、再由哌嗪取代氯原子。優(yōu)點：原料易得，收率較高，成本較低。是我國目前采用的主要方法缺點：環(huán)合反應溫度高，哌嗪縮合收率較低，生成氯哌酸副產(chǎn)物，EMME制備條件苛刻②.3-氯-4-氟苯胺與原甲酸三乙酯反應。優(yōu)點：避免了使用EMME缺點：有一些副產(chǎn)物，用于合成喹諾酮酸酯收率較低，質量較差。而且環(huán)合時需要250~260℃的高溫，能耗較大,3· 由7-氟-8-氯-1，4-二氫-4-氧-3 -喹啉甲氰經(jīng)乙基化，哌嗪取代，再在酸性條

5、件下水解得到諾氟沙星。缺點：原料難得， 收率不高，現(xiàn)在基本不用。二·先引入乙基，其次環(huán)合成喹諾酮酸，在引入哌嗪的合成路線 以3-氟-4-氯苯甲酸為原料，經(jīng)氯化、縮合、胺化、環(huán)合成1-乙基喹諾酮酯，再水解和引入哌嗪缺點：原料昂貴，環(huán)合時要用到危險的氫化鈉，收率不高 此外，我們還收集了一些先引入哌嗪環(huán)的合成路線，但一般收率較低。,經(jīng)過綜合比較，我們覺得路線一中以3-氯-4氟苯胺的方法最佳.基本路線如圖：

6、該合成路線主要可以分為：環(huán)合、乙基化、哌嗪取代，接下來我將具體大家講解該合成路線。,一、環(huán)合,Ⅰ.反應原理反應機理： 3-氯-4-氟苯胺與EMME反應時，先是EMME的雙鍵打開，胺基N原子與乙氧基相連的C原子成鍵，另一個C原子由于C=C斷裂產(chǎn)生未成鍵的空余電子就與之爭奪乙氧基，造成原乙氧基的C原子出現(xiàn)未成鍵電子，在高溫條件下不穩(wěn)定，就與相鄰的碳原子商量脫醇形成雙鍵,,Ⅱ.工藝過程 把3

7、-氯-4-氟苯胺和EMME投入反應釜，打開攪拌機，加熱至130℃～140℃，保溫1.5小時，同時蒸出乙醇，至蒸出乙醇量約為理論量時，反應結束。Ⅲ.工藝流程圖,EMME,3-氯-4-氟苯胺,3-氯-4-氟苯胺亞甲基丙二酸二乙酯,蒸出乙醇,反應,,,,,Ⅳ.注意事項：,1.反應釜要洗凈烘干（因為EMME遇水易分解，會影響產(chǎn)品的質量及收率）2.第二步反應原理：3.反應機理： 3-氯-4-氟苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯，在

8、環(huán)合劑的作用下，苯胺鄰位C原子與羰基加成，造成空間結構的不穩(wěn)定性，在高溫下發(fā)生消除，脫去乙醇。,環(huán)合,+C2H5OH,,4.配料比： 3-氯-4-氟苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯：環(huán)合劑=1 mol：1 kg工藝過程： 在反應釜中，加入配量環(huán)合劑到200℃～220℃，再加入3-氯-4-氟苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯，攪拌加熱到250℃～260℃，同時蒸出乙醇，約1小時，反應結束。,,Ⅲ.工藝流程圖：（環(huán)合反應

9、結束，冷卻至40℃～50℃或室溫，再離心分離，然后用丙酮洗去環(huán)合劑、離心分離，得到淺褐色晶體。）Ⅳ.注意事項：1、反應穩(wěn)定控制在250℃～260℃，溫度過高易碳化。2、升溫要快，否則收率會降低。,3-氯-4-氟苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯,環(huán)合劑,環(huán)合,蒸出乙醇,,冷卻,抽濾,丙酮泡洗,甩干,,,,,,,二、引乙基Ⅰ.反應原理:Ⅱ.反應機理： 由于（6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯）有酮式

10、與烯醇式，兩種互變異構，根據(jù)酸性條件有利于酮式生成的原理，在反應中加入K2CO3， ，營造一種酸性環(huán)境，溴乙烷加進來，其實質是發(fā)生一個烷基化反應。Ⅲ.工藝過程:配料比（質量比）：反應物：溴乙烷：無水K2CO3 ：DMF=1：1.6：1.3：8,,K2CO3,C2H5Br,,,,在干燥的反應釜中，抽入DMF，開攪拌，加反應物、無水K2CO3，開蒸汽加熱至內溫110℃，保溫45min，冷卻至80℃，滴入溴乙烷約3h左右，然后升溫至10

11、0℃，反應2h，反應結束。Ⅲ.工藝流程圖：（反應結束，稍冷過濾，濾渣用少量的DMF洗滌，合并濾液，冷卻結晶，抽濾，抽干，烘干，得白色或淡黃色結晶。）,乙基化,,,K2CO3,DMF,反應物,溴乙烷,,稍冷過濾,冷卻結晶,抽濾,,濾液回收,,干燥,中間產(chǎn)物,,,,,,Ⅳ.注意事項：⑴.滴加溴乙烷的進料管應插入液面下，以防止溴乙烷揮發(fā)而影響收率。⑵.DMF要脫水后套用。三、取代Ⅰ.第一步反應原理：

12、 + H3BO3 + Ac2O 反應機理： 是先由硼酸與醋酐反應生成三乙酸硼酸酯，乙基化產(chǎn)物中4-羧基氧原子由于含有孤對電子，三乙酸硼酸酯容易與之形成配位鍵，再與酯基發(fā)生脫醇縮合。,,,,Ⅱ.工藝過程在反應釜中加入乙酐，無水氯化鋅，再分批加入硼酸，室溫下攪拌30min，加熱至116℃，回流1.5h，然后冷卻至80℃～90℃，加

13、入適量乙基化產(chǎn)物，回流反應2h，反應液顯紅棕色，反應結束。Ⅲ工藝流程圖： （反應結束后，減壓蒸除乙酸乙酯，冷卻至100℃以下，加入配量冰水，于10℃以下攪拌3h，抽濾，依次加入冰水、乙醇洗，真空40℃以下干燥，得到米黃色結晶粉末）,乙基化合物,乙酐,硼酸,氯化鋅,螯合,,,,,減壓蒸餾,加入冰水,抽濾,干燥,中間產(chǎn)物,,,,,,Ⅳ.注意事項：1.制備B(OAc)3,要加入ZnCl2催化，引發(fā)反應。2.反應完減壓蒸出

14、乙酸乙酯等時內溫不要高。3.冷卻至內溫10℃以下，方可加冰水。Ⅰ.第二步反應原理：,,,,Et3N,EtOH,,反應機理： 因4-羧基氧原子的P電子向硼原子空軌道上轉移，使它的負點效應增大，從而大大活化了7-位氯原子，提高了取代反應的化學區(qū)域專一性。Ⅱ.工藝過程 在反應釜中抽入配量DMSO，投入硼螯合物，哌嗪，三乙胺于80℃，反應3h，反應完，回收盡DMSO，三乙胺，加乙醇冷卻至10℃析出粗產(chǎn)品，在反應釜中加入硼酸

15、雙乙酯、乙醇、三乙胺加熱攪拌回流反應1.5h，反應結束，冷卻析出固體，過濾得白色結晶狀粉末。,,Ⅲ.工藝流程圖Ⅳ.注意事項①.反應結束，減壓回收DMSO內溫不要太高，溫度高易產(chǎn)生副反應。②.胺解乙醇回收套用。,硼螯合物,哌嗪,減壓蒸餾,加乙醇,冷卻,抽濾,,,,,,,,,,濾物,水解,乙醇,三乙胺,DMSO(回收),反應3h,,冷卻,抽濾,,,乙醇回收,烘干,粗產(chǎn)品,,,,,,三乙胺,我們小組從網(wǎng)上

16、搜集了，一些關于該反應過程的優(yōu)化方案，和大家分享一下。一、環(huán)合優(yōu)化 在經(jīng)典的諾氟沙星生產(chǎn)工藝中，第一步的環(huán)合過程采用黏度較大的二苯醚做溶劑，反應需要在300℃以上高溫下進行，且后處理工藝繁瑣，王敦佳等研究在高溫環(huán)合時采用價廉、黏度小的高沸點柴油作為溶劑，并且溶劑可以反復套用。最終可使前兩步反應收率達到95%以上。 第二步環(huán)合過程中由于生成物環(huán)合定位的不唯一性，在7-Cl的鄰位或對位均可，分別產(chǎn)生目標中間題，且兩

17、者分離困難，使收率降低，如圖：,優(yōu) 化 方 向 標,主產(chǎn)物,副產(chǎn)物,,根據(jù)有關文獻表明，主產(chǎn)物與副產(chǎn)物的相對含量主要取決于溶劑及其用量，隨著溶劑用量增加，副產(chǎn)物相對含量降低，因此，可采用在反應溫度下滴加第一步環(huán)合產(chǎn)物，可以達到相對增加溶劑用量，降低副產(chǎn)物含量的目的。 環(huán)合反應結束后，環(huán)合產(chǎn)物存在酮式和烯醇式:①.進行乙基化反應時，可產(chǎn)生N-乙基化合物和O-乙基化合物；②.水解得到羥基化合物。㈠.一般而言，堿性條件適合烯醇式

18、生成，而酸性條件適合酮式生成，基于此原理，O-乙基化物是主要副產(chǎn)物,使用比無水K2CO3堿性弱的無水Na2CO3，作為乙基化的脫酸劑，將會使0-乙基化物的含量大為減少，并且當乙基化溶劑采用二甲亞砜、二甲基甲酰胺，Na2CO3為脫酸劑，溴乙烷為烷化劑，可基本上免于O-乙基化物的生成。,二.乙基化反應優(yōu)化,,㈡、乙基化反應不完全，水解后生成羧基副產(chǎn)物，可以采用分批加入乙基化試劑。 另外溴乙烷沸點比較低，易揮發(fā)，將其分批慢慢加入反應體

19、系中，反應不至于太激烈，且溫度易控制，另一方面，緩慢分批加入乙基化試劑，反應液中的乙基化試劑濃度低，反應選擇性加強，更有利于生成N-乙基化物，進而提高收率。三.哌嗪反應的優(yōu)化 此步反應屬于Sn1反應，提高溶劑的極性，有利于取代反應的發(fā)生，但由于親核取代時7-Cl與6-F相競爭，在一般條件下可生成25%的副產(chǎn)物。郭惠元等設計將7-Cl改為氟，與無水哌嗪反應收率為82.3%。 另外，對于硼螯合物的新工藝，反應收率高，但反

20、應劇烈，控制不當有沖料的危險，而且DMSO回收困難，氣味惡臭，價值昂貴?？梢愿挠么呋瘎┚垡叶迹谄渥饔孟轮苯优c哌嗪反應可以高收率的得到產(chǎn)品。,,大家看了那些優(yōu)化方案，它們真的非常好！憑我們現(xiàn)在的化學知識和環(huán)境條件的局限，很難有所突破，于是，我們小組決定另辟蹊徑，從減小生產(chǎn)成本，提高車間安全性著手，為諾氟沙星的合成設計了一條生產(chǎn)工藝，以下是我們小組的方案： 首先，為減小能耗，在建廠選址時，把廠建在山坡、懸崖，依靠地勢，使物料由計

21、量器利用重力自流到反應器中，反應后再由反應器放到過濾、離心機中，這樣設計可以減少輸送物料的設備，節(jié)約輸送物料的能耗。 其次，化學制藥工業(yè)使用的大部分物料為易燃、易爆、有毒的物料，如何保障我們自身安全和健康？我們小組有一個想法，就是在化工設備裝置及管路上配置一些自動化裝置，代替操作工人的直接勞動，也就是生產(chǎn)過程的自動化。這樣一來，一方面減輕了勞動強度，改善了勞動條件，工人只要對著自動化裝置的運轉進行監(jiān)控，而不需要直接從事大量危險的

22、現(xiàn)場操作；另一方面，自動化的儀器可以達到人力難以達到的精確度，有利于加快生產(chǎn)速度，提高產(chǎn)品質量。,下面是一副簡單的自動化系統(tǒng)圖：,從圖中我們可以看到，一個自動化系統(tǒng)主要是由檢測器、變送器、控制器及執(zhí)行器組成，因此我們小組設計了一幅3-氯-4-氟苯胺為原料的自動化工藝流程圖：,我們通過檢測儀表實現(xiàn)對生產(chǎn)過程的監(jiān)察，再經(jīng)過變送器將檢測結果以信號形式轉送到控制器，控制器做出判斷，再由執(zhí)行器實行調控。,檢測儀表及變送器,生產(chǎn)過程,壓力，流量、溫

23、度,執(zhí)行器,控制器,顯示儀表,,,,,,,,,如圖：我們覺得要實現(xiàn)該工藝的自動化主要靠控制流量、溫度、閥門，古語有云:“知己知彼，百戰(zhàn)不殆”，要達到控制的目的，首先得了解生產(chǎn)過程的進行情況，簡而言之就是要測定流量和溫度。①.流量測定 由于輸送的液體是含共軛π電子的有機 物，具有良好的導電性，利用這個性質，我 們

24、可以利用一種電磁流量計來檢測流量，其 原理根據(jù)法拉利電磁感應定律制成，如圖， 在一段非導磁材料制成的管道外面，安裝有 一對磁極N和S，用以產(chǎn)生磁場，當導電液體 流過管道，因流體切割磁力線而產(chǎn)生感應電 勢，（E=BLV，L為管子直徑） 管道直徑一定，感應電勢的大小僅與流體的流速有關。這樣我們就可以通過檢測感應電勢來測定流量。,,,,

25、,,,,N,S,②.溫度的測定 我們可以用輸出信號大，測量準確，而且有多點測量的熱電阻溫度計，其原理是利用熱敏電阻在不同溫度下的阻值不同，在一定電勢下，通過檢測電流大小來反應溫度變化。③.閥門 如圖，利用通過電螺線管 產(chǎn)生N、S極，和磁鐵同性相斥 的原理，通過控制導線中電流

26、 大小，使產(chǎn)生的斥力來調節(jié)閥 門的開度。 為了更方便和更系統(tǒng)化，我們想的是將整個廠房的各種信號集成化，實現(xiàn)遠程監(jiān)控（為了更節(jié)能，我們可以在輸送電信號的兩頭安一個光電轉化器，將電信號轉換成光信號，同時可以大大的節(jié)約成本。）,,S,S,對于諾氟沙星這個比較成熟的生產(chǎn)工藝，我們可以選擇定值控制系統(tǒng)，也就是工藝參數(shù)值給定不變，比如說，某

27、個閥每3小時打開一樣，這樣可提高系統(tǒng)的穩(wěn)定性和我們的勞動強度。 另外，這個系統(tǒng)還需要一個裝置，那就是信號連鎖裝置，一般工廠中一些關鍵參數(shù)都要設自動信號連鎖裝置，當工藝參數(shù)超過允許范圍，信號系統(tǒng)就會自動的發(fā)出光或聲的警報，告訴我們，連鎖系統(tǒng)立即采取應急措施，如關閉進料閥、減緩或停止反應，從而可避免引起爆炸等生產(chǎn)事故。同時定時檢修、維護，把危險扼殺在搖籃中?？偨Y：一個工廠在生產(chǎn)上要實現(xiàn)自動化，在設備的投入較高，但從長遠的角度來看，

28、實現(xiàn)自動化減少了人力，提高了安全系數(shù)和產(chǎn)品的質量?，F(xiàn)在我們都講究“以人為本”，在未來的世界，相信自動化必將是這個行業(yè)的主流，對這方面感興趣的同學，下來可以多去研究一下。,最后一步：三廢處理（主要是廢水),我們小組對于廢水處理的中心思想是：盡可能的回收再利用，從源頭上減少廢水，實現(xiàn)成本的最低化。一、乙基化①.濾液回收：濾液中有DMF、C2H5Br、水及羧基化副產(chǎn)物分析：回收DMF、溴化乙烷可以節(jié)約成本，羧基化副產(chǎn)物是原反應物酯基可逆

29、水解產(chǎn)物，我們覺得將其回收可減少下一步乙基化副產(chǎn)物的量。具體處理方法：從濾液中投放干燥劑，過濾。②.關于4-O-乙基副產(chǎn)物的處理：分析：由于該副產(chǎn)物會摻在中間產(chǎn)物中，因此必須將其分離出來，從副產(chǎn)物的結構式看，我們發(fā)現(xiàn)它含有醚鍵，由于醚鍵中的原子上含有孤對電子，能接受電子，可以與濃強酸形成一種不穩(wěn)定的烊鹽。,,具體處理方法：在反應釜中加入濃硫酸，控制溫度在0℃左右，加入中間產(chǎn)物，然后過濾，再向濾液中通水，分液，即得到副產(chǎn)物和

30、一定濃度的酸。二、取代Ⅰ.在第一步制取螯合物中，①.用冰水洗滌的濾液分析：硼酸溶于水，且溶解度隨溫度的增高而增大，意思就是說，在冰水中，硼酸基本不溶，則該濾液中只有醋酸和少量的氯化鋅。具體處理方法：向濾液中加入乙醇，通過蒸餾分別回收乙酸乙酯、乙醇，再經(jīng)脫水，得到無水ZnCl2。②.用乙醇洗滌的濾液處理方式：用蒸餾的方式除去乙醇，將底物直接昨晚螯合反應的打底物。,,Ⅱ.哌嗪取代：用水洗滌諾氟沙星粗品的濾液分析：濾液中含有乙醇

31、、哌嗪和水，哌嗪微溶于乙醇，可利用哌嗪和水在乙醇中溶解度的差異達到分離目的。具體方法：將濾液振搖，靜置，過濾，濾物干燥得到哌嗪，濾液可通過蒸餾回收乙醇?？偨Y:一、關于乙基化反應中的4-O-乙基副產(chǎn)物的去向，我們設計了兩種方案：①.賣給一些可以降解作為碳源的生物發(fā)酵公司；②.自己用生物厭氧處理二、經(jīng)上述的處理后，基本上沒有什么有害物質，這時，對于一些小型制藥企業(yè)可以選擇將其同廠內生活污水一起輸送到城市污水處理廠，進行集中處理。