西醫(yī)藥理學(xué)第十八章治療充血性心力衰竭藥

1、2024/2/27,西醫(yī)藥理,1,——心臟收縮和舒張功能障礙，動(dòng)脈系供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血的一種病理狀態(tài),充血性心力衰竭（CHF）,2024/2/27,西醫(yī)藥理,2,充血性心衰癥狀,肺循環(huán)淤血： 咳嗽、咯血、呼吸困難體循環(huán)淤血： 頸靜脈怒張、肝脾腫大、腹水、下肢浮腫、胃腸道淤血、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等,,靜脈系統(tǒng)淤血,動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO? 倦怠、乏力,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,3,CHF,

2、心排出量↓,,RAAS被激活,AngⅡ↑,心血管重構(gòu),,,,,缺血癥狀淤血癥狀,血容量增加,水鈉潴留,醛固酮分泌↑,外周阻力↑,心肌舒縮功能↓,前負(fù)荷↑,后負(fù)荷↑,交感N↑,兒茶酚胺↑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CHF發(fā)病機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié),β受體阻斷藥,擴(kuò)血管藥,,,利尿藥,ACEI,正性肌力藥,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,4,第一節(jié) 強(qiáng)心苷類（Cardiac glycosides)　　　　　　　　洋地黃毒苷

3、 地高辛 去乙酰毛花苷丙 毒毛花苷-K,,來源于植物,2024/2/27,西醫(yī)藥理,5,,【構(gòu)效關(guān)系】,,甾核,,,內(nèi)酯環(huán),,糖,強(qiáng)心苷＝苷元（甾核＋內(nèi)酯環(huán)）＋糖,是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位，是產(chǎn)生藥理作用的基本結(jié)構(gòu),能增加苷元的水溶性，數(shù)目多少?zèng)Q定作用強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間,2024/2/2

4、7,西醫(yī)藥理,6,,與脂溶性密切相關(guān),【體內(nèi)過程比較】,2024/2/27,西醫(yī)藥理,7,【藥理作用】 　　 1.正性肌力作用: 直接作用于心臟（在體、離體、　　　體外培養(yǎng)細(xì)胞） 收縮力加強(qiáng)、敏捷　特點(diǎn)：① 收縮期，舒張期 　 ② 衰竭心臟心排出量 　 ③ 降低衰竭心臟心肌耗氧量,,,,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,8,①增強(qiáng)心肌收縮效能,強(qiáng)心苷　　心肌收縮力↑,,

5、,,收縮期縮短,舒張期延長(zhǎng),,,心臟充分休息,,靜脈血回流時(shí)間↑,冠脈供血時(shí)間↑,,,CO↑,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,9,衰竭心臟→心收縮力↓↑→CO↓↑→交感活性↑↓→外阻↑↓ 　　　　　　　　　　 惡性循環(huán) CO進(jìn)一步減少,,,,強(qiáng)心苷,②增加衰竭心臟心輸出量,╳,,①室壁張力 =P

6、(室內(nèi)壓)×R(心室半徑) ②心肌收縮力 ③每分射血時(shí)間 ＝每博射血時(shí)間×心率,,心肌耗氧因素,,,強(qiáng)心苷,③降低衰竭心臟心肌耗氧量　　提高衰心工作效率,,,腎上腺素？,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,11,NKA,NCE,,強(qiáng)心苷,（－）,NKA： Na+-K+-ATP酶NCE：鈉、鈣雙向交換,,,,［K＋］,［Na+］,［Ca 2+］,強(qiáng)心苷作用機(jī)制示意圖,2024/2/27,西醫(yī)藥理

7、,12,正性肌力作用：酶活性部分抑制(約20％) Na＋ Na＋-Ca2+交換 胞內(nèi)Ca2+,,,,,,,（治療量）,,,強(qiáng)心苷作用機(jī)制適度抑制Na+-K+-ATP酶,2024/2/27,西醫(yī)藥理,13,強(qiáng)心苷中毒機(jī)制　　重度抑制Na+ -K+ -ATP酶 　　胞內(nèi)Na+ 、Ca2+ 大量　，K+ 　　　　　各種心律失常。,,禁鈣補(bǔ)鉀！,,,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,14,正性肌

8、力作用：酶活性部分抑制(約20％) Na＋ 　　　　　　　　　Na＋-Ca2+交換 胞內(nèi)Ca2+ 　中毒機(jī)制：酶活性抑制 >30% 中毒（心律失常） 細(xì)胞內(nèi)失K+ 最大復(fù)極電位 細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積 后除極與觸發(fā)活動(dòng),,,,,,,,,,,,,,,,（治療量）,,（過量）,,,,接近閾電位 自

9、律性 0相除極速度、幅度 傳導(dǎo)抑制,強(qiáng)心苷作用機(jī)制:抑制Na+-K+-ATP酶,2024/2/27,西醫(yī)藥理,15,,,,,mv,30 0-70-90,0相Na+內(nèi)流,1相K+外流,2相K+外流,Ca2+內(nèi)流,3相K+外流,4相,,,,APD,,,閾電

10、位,2024/2/27,西醫(yī)藥理,16,后除極和觸發(fā)活動(dòng)（triggered activity） 后除極：在一個(gè)AP中，繼0相除極后的除極。 頻率較快、振幅較小的振蕩性波動(dòng)，易引起異 常沖動(dòng)發(fā)放，引起觸發(fā)活動(dòng)。 根據(jù)后除極發(fā)生時(shí)間的不同分為： 早后除極（early afterdepolarization, EAD）遲后除極（delayed afterdepolarization, DAD）,2024/2/27,西醫(yī)藥

11、理,17,,,早后除極 (EAD ) 特點(diǎn)： 發(fā)生在完全復(fù)極之前的2相或3相中； 主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；藥物、低血鉀均可引起 最大舒張電位水平較高（負(fù)值較小), 除極頻率快，振幅小。,,早后除極與觸發(fā)活動(dòng),2024/2/27,西醫(yī)藥理,18,遲后除極與觸發(fā)活動(dòng),遲后除極 (DAD) 特點(diǎn)： 發(fā)生在完全復(fù)極的4相中（舒張?jiān)缙冢?細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載而誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致； 最大舒張電位水平較低（負(fù)值大), 除極振幅

12、較大。,2024/2/27,西醫(yī)藥理,19,2.負(fù)性頻率作用,衰心→CO↓↑→對(duì)壓力感受器的壓力 ↓↑　 → →交感N興奮性↑↓→心率↑↓,,,,舒張期延長(zhǎng)靜脈回流↑冠脈供血↑心臟作功↓,興奮迷走神經(jīng),2024/2/27,西醫(yī)藥理,20,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,21,4.對(duì)心電圖的影響 治療量：T波壓低，雙相，倒置 S-T段降低呈魚鉤狀 P-R間期延長(zhǎng)（房室傳導(dǎo)?。?/p>

13、 Q-T間期縮短（復(fù)極加快，浦肯 野纖維、心室肌APD縮短） P-P間期延長(zhǎng)（心率 ） 中毒量：各種心律失常,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,22,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,23,5.其它,⑴對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用 　①　迷走N；②　交感N；③中毒量可興奮CTZ而引起嘔吐。⑵抑制RAAS：降低血漿腎素活性，降低AngⅡ、醛固酮水平而保護(hù)心

14、臟。 ⑶利尿 正性肌力 CO 腎血流量抑制NKA(腎小管細(xì)胞) Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性,,,,,,,,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,24,【臨床應(yīng)用】 　　　1.CHF：↑CO，↓舒張末壓與容積，　　改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量。 伴高血壓、冠心病、瓣膜病、先心、風(fēng)心（低排血量

15、）療效好 嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎（機(jī)械梗阻性）無效 貧血、甲亢、VitB1缺乏（高排血量）；肺心病、心肌炎（伴心肌缺氧）誘發(fā)的CHF療效較差,,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,25,2024/2/27,西醫(yī)藥理,26,2. 心律失常 房顫、房撲：房室結(jié)傳導(dǎo)， 心室率 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：禁用于室速,,,,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,27,【不良反應(yīng)】治療指數(shù)小

16、 　　1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，出現(xiàn)最早，無特異性（與藥物劑量不足不易鑒別） 　　2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢(mèng)、視力模糊等。色視障礙（黃、綠視），具特異性，有診斷價(jià)值，但少見 　　3、心臟毒性：室性早搏、房室結(jié)性、室性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯等，為強(qiáng)心苷的最嚴(yán)重不良反應(yīng),2024/2/27,西醫(yī)藥理,28,中毒預(yù)防及救治： 1.祛除誘因：低鉀、低鎂、高鈣、心肌缺氧　2.警惕中毒先兆，

17、停藥是關(guān)鍵 3.快速型心律失常，應(yīng)補(bǔ)K+（口服或靜滴），苯妥英鈉（阻止強(qiáng)心苷與受體結(jié)合）　4.心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托品） 5.嚴(yán)重者，地高辛抗體Fab片段,2024/2/27,西醫(yī)藥理,29,兩步給藥法：①全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量即有效控制癥狀的足夠劑量），適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20％） ②維持量,每日維持量給藥方法 地高辛 全效量0.25mg tid×2 維持量 0.25mg ? /天

18、 每日維持量 0.25mg ? /天，6－7天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度,給藥方法,,,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,30,非苷類正性肌力藥,磷酸二酯酶抑制藥 氨力農(nóng)、米力農(nóng)、維司力農(nóng) CA 磷酸二酯酶 ATP (-)β1受體激動(dòng)藥 多巴酚丁胺,,cAMP,,5’-AMP

19、,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,31,第二節(jié)　減輕心臟負(fù)擔(dān)藥,一、利尿藥　中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）　高效能：呋塞米、托拉塞米等　低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利,2024/2/27,西醫(yī)藥理,32,【藥理作用】 水鈉排泄 血容量 前負(fù)荷利尿藥 鈉排泄 胞內(nèi)Ca2+ 　外圍阻力 后負(fù)荷

20、 改善心功能， CO，緩解淤血癥狀,,,,,,,,,,,,,,,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,33,【臨床應(yīng)用】 輕度CHF——單用噻嗪類 中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和 留鉀利尿藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、 急性肺水腫——呋塞米,2024/2/27,西醫(yī)藥理,34,二、血管擴(kuò)張藥1.鈣拮抗藥 短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米

21、 —致CHF惡化，CHF者的病死率 ，不用 長(zhǎng)效制劑：氨氯地平 ——大規(guī)模研究仍在進(jìn)行中 （可能與 心肌肥厚、抗白介素等作用有關(guān)）,,,爭(zhēng)議,2024/2/27,西醫(yī)藥理,35,二、血管擴(kuò)張藥 2.硝酸酯類（釋放NO） 3.肼屈嗪、硝普鈉（NO） 4.哌唑嗪（阻斷?1 受體） 藥理作用:改善CHF的血流動(dòng)力學(xué)； 擴(kuò)張靜脈 回心血量 ，降低前負(fù)荷，

22、 緩解肺淤血癥狀 擴(kuò)張動(dòng)脈 降低外阻，降低后負(fù)荷， CO,改善組織缺血,,,,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,36,第三節(jié)　ACEI及AngⅡ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI) 卡托普利（captopril）,2024/2/27,西醫(yī)藥理,37,1、治療CHF的作用機(jī)制 ACEI 抑制ACE AngⅡ　、緩

23、激肽?、贁U(kuò)張血管，降低前后負(fù)荷，CO　②擴(kuò)張冠脈，冠脈供血　，保護(hù)心肌，增加運(yùn)動(dòng)耐量?、勰I血管阻力，腎血流量，腎小球?yàn)V過，尿量　④醛固酮釋放，水鈉潴留?、菀种菩募『脱艿姆屎瘛⒃錾?，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚,,,,,,,,,,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,38,,血管緊張素原 激肽原 腎素

24、 激肽釋放酶 血管緊張素Ⅰ 緩激肽 ⑴ ACE 血管緊張素Ⅱ

25、 PGE2 NO 　　 ⑵　　　　　　 ⑵ 血管平滑肌 腎上腺皮質(zhì) 血管舒張 （分泌醛固酮） 增殖 收縮 水鈉潴留

26、 外周阻力↓ 外周阻力↑ 血壓 ↑ 血壓↓,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,39,二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）,治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用對(duì)緩激肽無影響

27、（避免干咳、血管神　　　　　　　　經(jīng)性水腫）,2024/2/27,西醫(yī)藥理,40,第四節(jié)　β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol ） 　CHF 　交感神經(jīng)活性增高 　　　　心肌耗氧量　，損傷心肌　　　　RAAS活性 β受體下調(diào)(　肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇

28、 CHF舒張功能障礙）,,,,,,,2024/2/27,西醫(yī)藥理,41,【藥理作用及機(jī)制】 1、阻斷β1受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性，↓P，↓心臟前后負(fù)荷，↓心肌耗氧量，使CO↑ 2、抑RAAS，擴(kuò)張血管，↓水鈉潴留，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu) 3、NA↓→心肌細(xì)胞內(nèi)Ca 2+↓和自由基↓→心肌損傷和死亡↓ 4、延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，↑心肌血流灌注 5、抗心律失常作用，↓CHF猝死的發(fā)生率 6、卡維洛爾阻斷α受體，↓后負(fù)荷。,2024/2

29、/27,西醫(yī)藥理,42,【臨床應(yīng)用】　負(fù)性肌力作用－可能使CHF惡化（1975年前禁用）　用途： 　1.擴(kuò)張型心肌病的CHF 　2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等 　3.常規(guī)治療無效者,2024/2/27,西醫(yī)藥理,43,應(yīng)用注意 1.小劑量（大劑量可加重心衰） 2.療效發(fā)揮需2－3月 3.合用其他抗CHF藥（如利尿藥、ACEI、　　強(qiáng)心苷等） 4.嚴(yán)重心動(dòng)過緩、左室功能減退、房 室傳導(dǎo)阻滯