藥物緒論第二軍醫(yī)大學分析

1、藥物分析—緒論,第二軍醫(yī)大學藥學院,Pharmaceutical Analysis,藥品，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法用量的物質(zhì)，是廣大人民群眾防病治病、保護健康必不可少的特殊商品。,,“齊二藥”事件：急性腎衰 亮菌甲素注射液 輔料“丙二醇”實際為“二甘醇”,生產(chǎn)過程缺乏監(jiān)管檢驗人員沒有技能,,上海華聯(lián)制藥廠甲氨蝶呤事件 ：

2、 受害者白血病人下肢癱瘓。 藥物在生產(chǎn)過程中被 硫酸長春新堿污染。 重大藥品生產(chǎn)質(zhì)量責任事故,藥品，是特殊商品。藥物質(zhì)量的極端重要性！ 保證安全、有效、穩(wěn)定、可控的藥品，是藥學工作者神圣的職責。,如何確保藥物質(zhì)量？,《中華人民共和國藥品管理法》 （1984年9月20日第六屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第七次會議通過2001年2月28日第九屆全國人

3、民代表大會常務(wù)委員會第二十次會議修訂） 2001. 12.1起執(zhí)行。修改后，共10章 106條。 www.sda.gov.cn/WS01/CL0064/23396.html,《中華人民共和國藥品管理法》,1、實行許可證制度 2、實行藥品管理制度 3、藥品監(jiān)督縣以上設(shè)藥政機構(gòu)、藥檢所 和藥品監(jiān)督員4、法律責任,如何確保藥物質(zhì)量？,《藥品質(zhì)量管理規(guī)范》藥品質(zhì)量的全面、全程控制（科學管理，四級

4、規(guī)范GLP、GMP、GSP、GCP，尋 找研究最好的質(zhì)控方法）,《藥品質(zhì)量管理規(guī)范》 《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 （Good Laboratory Practice, GLP） 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （Good Manufacture Practice, GMP） 《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》 （Good Supply Practice, GSP） 《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》

5、 （Good Clinical Practice, GCP） www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/,藥品質(zhì)量的全面、全程控制是一項涉及多方面、多學科的綜合性工作，藥物分析則是其中一個重要方面，貫徹在藥物的研究、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用以及體內(nèi)過程，以確保臨床用藥的安全、合理、有效。,如何確保藥物質(zhì)量？,藥物分析是一門研究和發(fā)展藥品全面質(zhì)量控制的“方法學科”。,哪里有藥物，哪里就有藥物分析。,哪里對現(xiàn)代藥物分析

6、的方法和技術(shù)運用得及時恰當，哪里就可能對新藥的研究與開發(fā)以及藥物的合理應(yīng)用打開一個可喜而嶄新的局面。,緒論,藥物分析的性質(zhì)和任務(wù)藥物分析工作如何開展如何學習藥物分析,一、藥物分析的性質(zhì)和任務(wù),（一）藥物和藥物分析 藥品藥物分析藥物分析中常用的分析方法,《中華人民共和國藥品管理法》,1. 藥品,藥品，指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)，包括藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料及其

7、制劑，抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清制品和診斷藥品等。,藥物分析主要運用化學、物理化學或生物化學的方法和技術(shù)研究化學結(jié)構(gòu)已經(jīng)明確的合成藥物或天然藥物及其制劑的質(zhì)量控制方法，也研究中藥制劑和生化藥物及其制劑有代表性的質(zhì)量控制方法。（4、5版）藥物分析是一門研究和發(fā)展藥品全面質(zhì)量控制的學科，主要研究化學結(jié)構(gòu)已經(jīng)明確的合成藥物或天然藥物及其制劑的質(zhì)量控制方法，也研究中藥制劑和生物制品及其制劑有代表性的質(zhì)量控制方法。 （6版）,藥物分析主

8、要運用化學、物理化學或其它有關(guān)化學的方法和技術(shù)研究化學結(jié)構(gòu)已經(jīng)明確的合成藥物或天然藥物及其制劑的質(zhì)量問題。（3版）,藥物分析是分析化學在藥學中的應(yīng)用。,2. 藥物分析,3. 藥物分析中常用分析方法,經(jīng)典分析方法,現(xiàn)代儀器分析技術(shù),容量分析法,重量分析法,光譜分析法,色譜分析法,電化學分析法,容量分析法（滴定分析法）,酸堿滴定法,氧化還原滴定法,配位滴定法,沉淀滴定法,非水滴定法,,光譜分析法,紫

9、外—可見分光光度法,紅外分光光度法,原子吸收分光光度法,熒光分析法,,核磁共振波譜法,質(zhì)譜法,色譜分析法,氣相色譜法,毛細管電泳法,高效液相色譜法,,薄層色譜法,直接電位法,永停滴定法,電化學分析法,電位滴定法,……,,色譜聯(lián)用技術(shù)氣相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用（ GC-MS ）液相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用（ HPLC-MS）毛細管電泳—質(zhì)譜聯(lián)用（ CE-MS）氣相色譜—傅立葉變換紅外譜聯(lián)用（ GC-FTIR ）液相色譜—核磁共振波譜聯(lián)用（ HP

10、LC-NMR）二維色譜聯(lián)用（ GC-GC , LC-LC）,藥物研究,藥物生產(chǎn),藥物供應(yīng),藥物臨床,藥物存在的各環(huán)節(jié)離不開具有高分離效能 的分析方法作為“眼睛”,哪里有藥物，哪里就有藥物分析,（二）藥物分析的任務(wù),1. 藥品質(zhì)量標準的制訂和藥品質(zhì)量監(jiān)督,藥物的研制,結(jié)構(gòu)或組成確定后，必須建立綜合質(zhì)量裁定依據(jù)從剖析藥物的結(jié)構(gòu)入手，結(jié)合生產(chǎn)工藝過程，研究其質(zhì)量控制的項目、方法和指標，從而制訂出科學可控的藥品質(zhì)量標準,結(jié)構(gòu),對乙酰

11、氨基酚百服寧、泰諾林,定性分析,定量分析,藥物的生產(chǎn),積極開展藥物及其制劑在生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制嚴格控制中間體的質(zhì)量發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的主要工藝，優(yōu)化生產(chǎn)工藝條件，促進生產(chǎn)和提高質(zhì)量,甲氨蝶呤藥害事件：受害者白血病人下肢癱瘓。后查實，藥物在生產(chǎn)過程中被污染。 混入了微量甚至于痕量的長春新堿,,,,藥物的經(jīng)營,注意藥物在貯藏過程中的質(zhì)量與穩(wěn)定性考 察，以便采取科學合理的貯藏條件和管理方法，保證藥品的質(zhì)量,藥物的臨床,藥品質(zhì)量的優(yōu)劣

12、和臨床用藥是否合理會直接影響臨床征象和臨床療效 臨床藥師工作中，開展治療藥物監(jiān)測（TDM）工作是至關(guān)重要的研究藥物分子與受體之間的關(guān)系，也可為藥物分子結(jié)構(gòu)的改造、合成療效更好、毒性更低的藥物提供信息,環(huán)孢素（1）治療濃度與發(fā)生嚴重不良反應(yīng)時的濃度范圍存在交叉；（2）血漿治療谷濃度范圍為50-300ng/mL；（3）不良反應(yīng)和中止事件發(fā)生率最小時的血藥濃度范圍為100-400ng/mL；（4）血漿谷濃度高于250ng/mL引起

13、腎毒性；大于1000ng/ml導(dǎo)致肝毒性。,靜態(tài)分析,動態(tài)分析,常規(guī)檢驗,,工藝流程反應(yīng)歷程生物體內(nèi)代謝過程綜合評價,,,2. 藥學發(fā)展的工具、眼睛,運用物理、化學、物理化學的或其它有關(guān)的方法和技術(shù)研究：（狹義）化學結(jié)構(gòu)已經(jīng)明確的合成藥物或天然藥物及其制劑的質(zhì)量問題（廣義）復(fù)雜介質(zhì)中藥物成分(常量、微量、痕量)分析 生物樣品中的藥物分析毒物分析保健品、食品中的藥物分析……,,藥物分析是一門“方法學科”,哪里有藥物，哪里

14、就有藥物分析,3. 直接參與解決藥學發(fā)展中的重大問題,著名分析化學家Kowalski認為:“分析化學已由單純提供數(shù)據(jù)上升到從分析數(shù)據(jù)中獲取有用的信息和知識成為生產(chǎn)和科研中實際問題的解決者?！?新藥研究中的分析問題：藥物代謝、分子生物學、蛋白質(zhì)研究、新劑型、藥理毒理、手性藥物等等。中藥現(xiàn)代化：中藥質(zhì)量控制現(xiàn)代化，中藥化學成分分析鑒定等等?！?新藥研制過程中對新藥中微量雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確定與有效控制、手性藥物對映異構(gòu)體雜質(zhì)的分離分析、藥

15、物晶型的分析研制能參與國際市場競爭的中草藥新藥和新制劑，如：運用指紋圖譜技術(shù)能夠提高中成藥飲片、中藥材以及中成藥質(zhì)量標準的可控性,哪里對現(xiàn)代藥物分析的方法和技術(shù)運用得及時恰當，哪里就可能對新藥的研究與開發(fā)以及藥物的合理應(yīng)用打開一個可喜而嶄新的局面。,藥物分析新技術(shù)應(yīng)用,,,,,,體 內(nèi) 處 置,,,,,,闡明中藥在生物體內(nèi)的物質(zhì)組處置過程、溝通體內(nèi)外物質(zhì)組關(guān)系，揭示中藥在生物體內(nèi)的藥效物質(zhì)組，在創(chuàng)新中藥、組分中藥及現(xiàn)代復(fù)方中藥研究中

16、具有重要意義,,,中藥藥代動力學,,,,,二、藥物分析工作如何開展？,藥物分析（藥品檢驗）工作的依據(jù) 藥物分析（藥品檢驗）工作的程序 藥物分析（藥品檢驗）中所用的方法藥物分析的發(fā)展趨勢,1. 藥物分析工作的依據(jù),國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》 (Chinese pharmacopoeia ChP)和局頒（部頒）標準。建國以來，我國已經(jīng)先后出版了九版藥典：1953、1963、1977、1985、1990、199

17、5、2000、2005、2010年版。各國藥典。臨床研究用質(zhì)量標準、試用標準、企業(yè)標準。,藥典的性質(zhì),藥典是一個國家關(guān)于藥品標準的法典，和其他法令一樣具有法律效力，具有權(quán)威性、嚴肅性和普適性。收載的藥物，臨床需要，療效較好，質(zhì)量穩(wěn)定；采用的分析方法以準確、可靠為前提，具有經(jīng)典、穩(wěn)重的特征，但藥典方法又是不斷發(fā)展的。,中國藥典2010版,一部收載藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等；二部收載化學藥品、抗生素、生化

18、藥品、放射性藥品以及藥用輔料等；三部收載生物制品配套：《藥品紅外光譜集》、《中國藥典》英文版、《臨床用藥需知》、各年的增補本、 藥典注釋（一部、二部）及操作標準：中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標準——藥品檢驗操作規(guī)程,2010版藥典修訂內(nèi)容,品種數(shù) 2005版 2010版 增加 修訂一部 1164 2165 1019（飲片439 ） 634二部

19、 1967 2271 330 （輔料60） 1500三部 101 131 37 94附錄 2005版 2010版 增加 修訂 一部 98 112 14 47 二部 137 152

20、 15 69 三部 134 149 18 39指導(dǎo)原則 2005版 2010版 增加 10 16 6,中國藥典

21、的內(nèi)容,凡例 名稱與編排、標準規(guī)定、生物制品……正文 品名、結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量……附錄 制劑通則、生物制品通則、一般鑒別試驗……索引 中文索引、英文索引,凡例,名稱及編排項目與要求檢驗方法和限度標準品、對照品計量精確度試藥、試液、指示劑動物試驗說明書、包裝、標簽,正文,1）品名（包括中文名、漢語拼音與英文名）2）有機藥物的結(jié)構(gòu)式3）分子式與分子量4）來源或有機藥物的化學名稱

22、5）含量或效價規(guī)定6）處方7）制法,8）性狀9）鑒別10）檢查11）含量或效價測定12）類別13）規(guī)格14）貯藏15）制劑等,主要國外藥典,美國藥典（The United States Pharmacopoeia，USP），美國國家處方集（The National Formulary，NF） USP-NF 2009版英國藥典（British Pharmacopoeia，BP）2009版歐洲藥典（European

23、 Pharmacopoeia，Ph.Eur.）2008版日本藥局方（Japanese Pharmacopoeia ,JP)16版,2. 藥物分析工作的程序,取樣→鑒別→檢查→含量測定→寫出檢驗報告 (1)取樣：應(yīng)考慮取樣的科學性、真實性和代表性，取樣的基本原則應(yīng)該是均勻、合理。,(2)鑒別：與結(jié)構(gòu)鑒定有本質(zhì)差別 依據(jù)藥物的化學結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)特征，選擇鑒別試驗，如紅外光譜，官能團反應(yīng)，焰色反應(yīng)，色譜保留值等等，只能反

24、應(yīng)表示藥物的某一特征。 藥物的鑒別不只由一項試驗就能完成，而是采用一組(二個或幾個)試驗項目全面評價一個藥物。,(3)檢查： 藥物在不影響療效及人體健康的原則下，可以允許生產(chǎn)過程和貯藏過程中引入的微量雜質(zhì)的存在。 通常按照藥品質(zhì)量標準規(guī)定的項目進行“限度檢查”，有一般雜質(zhì)檢查和特殊雜質(zhì)檢查，以判斷藥物的純度是否符合限量規(guī)定要求，所以也可稱為純度檢查。,(4)含量測定：就是測定藥物中主要有效成分

25、的含量。一般采用化學分析方法或理化分析方法，通過測定，確定藥物的有效成分是否符合規(guī)定的含量標準。 (5)寫出檢驗報告：上述藥品檢驗及其結(jié)果必須有完整的原始記錄，實驗數(shù)據(jù)必須真實，不得涂改，全部項目檢驗完畢后，寫出檢驗報告，并根據(jù)檢驗結(jié)果作出明確的結(jié)論。,,,,,3. 藥品檢驗中所用的方法,容量分析光譜分析色譜分析其它技術(shù),,,,,,,,,4. 藥物分析的發(fā)展趨勢,分析對象的復(fù)雜性分析方法的發(fā)展方法的使用者→方法的發(fā)明者,分

26、析對象的復(fù)雜性,靜態(tài)分析,動態(tài)分析,常規(guī)檢驗,,工藝流程反應(yīng)歷程生物體內(nèi)代謝過程綜合評價,,,現(xiàn)代生物技術(shù)所研制的生化藥物和基因工程藥物的質(zhì)量控制 藥代動力學、生物利用度、藥物體內(nèi)分布及其體內(nèi)藥物代謝，乃至代謝產(chǎn)物的分離鑒定……,分析方法的發(fā)展,藥物分析方法的發(fā)展趨勢與分析化學的發(fā)展趨勢相一致聯(lián)用分析技術(shù)儀器分析：自動化、智能化和小型化,方法的使用者→方法的發(fā)明者,藥物分析任務(wù)，已從靜態(tài)常規(guī)檢驗，深入到生物體內(nèi)、代謝過程、

27、工藝流程、反應(yīng)歷程和綜合評價等動態(tài)分析領(lǐng)域。分析方法要求高靈敏、高精度、高效率。分析手段強調(diào)多維聯(lián)用以及儀器自動化、智能化、微型化……“藥物分析學”正隨之產(chǎn)生新的分化和綜合，逐步形成體內(nèi)藥物分析，工業(yè)藥物分析，計算藥物分析以及藥物色譜分析，藥物光譜分析等分支學科，出現(xiàn)了蓬勃發(fā)展的形勢。隨著系統(tǒng)生物學研究的深入，新興的現(xiàn)代藥物分析組學將呈現(xiàn)強大的創(chuàng)新和發(fā)明能力！,三、如何學習藥物分析？,藥典概況藥物的鑒別試驗藥物的雜質(zhì)檢查（藥

28、物定量分析與分析方法驗證）體內(nèi)藥物分析巴比妥類藥物的分析芳酸及其酯類藥物的分析芳香胺類藥物的分析雜環(huán)類藥物的分析,維生素類藥物的分析甾體激素類藥物的分析抗生素類藥物的分析藥物制劑分析生物制品分析概論中藥及其制劑分析概論藥品質(zhì)量標準的制定藥品質(zhì)量控制新方法,藥物分析2010.09.02-2010.12.07,,1. 緒論 2. 藥物鑒別與檢查Ⅰ 3. 藥物鑒別與檢查Ⅱ 4. 藥物結(jié)構(gòu)與分析

29、方法Ⅰ 5. 藥物結(jié)構(gòu)與分析方法Ⅱ 6. 藥物結(jié)構(gòu)與分析方法Ⅲ 7. 藥物制劑分析Ⅰ 8. 藥物制劑分析Ⅱ 9. 中藥分析Ⅰ 10. 中藥分析Ⅱ 11. 生物制品分析概述 12. 藥品質(zhì)量標準制訂 13. 藥品質(zhì)量控制專家論壇 14. 體內(nèi)藥物分析Ⅰ 15. 體內(nèi)藥物分析Ⅱ 16. 考試,強烈的質(zhì)量觀念，“人命關(guān)天”濃厚的學習興趣，“學以致用”高超的

30、實驗技能，“準確細致”綜合的藥學素養(yǎng)，“求實創(chuàng)新”,藥物分析課程的學習要求,＊具備強烈的藥品質(zhì)量觀念，綜合運用以往所學，始終圍繞藥品質(zhì)量問題，研究控制藥品質(zhì)量的內(nèi)在規(guī)律和方法，以及探索提高藥品質(zhì)量的有效途徑；＊學會自學，善于獨立思考，既重視藥品質(zhì)量分析的基礎(chǔ)理論知識的學習，也重視基本實驗技能的嚴謹訓練，同時加強創(chuàng)新能力的基本素質(zhì)培養(yǎng)；,,＊最終要求學生在我國藥物研究從仿 制為主到創(chuàng)制為主的歷史性轉(zhuǎn)變中， 能夠具備為提

31、高藥品質(zhì)量所需的獨 立分析問題和解決問題的能力。,＊重視不同分析樣本選取最佳分析方 法的能力培養(yǎng)；,強烈的質(zhì)量觀念，“人命關(guān)天”濃厚的學習興趣，“學以致用”高超的實驗技能，“準確細致”綜合的藥學素養(yǎng)，“求實創(chuàng)新”,藥物分析參考書 中國藥典2010版《藥物分析》安登魁主編《現(xiàn)代藥物分析選論》安登魁主編《藥物分析及應(yīng)用》馬廣慈主編《體內(nèi)藥物分析》姚彤煒主編,專業(yè)期刊：（1）藥物分析雜志(Chinese Jou

32、rnal of Pharmaceutical Analysis)（2）中國藥品質(zhì)量標準（3）中國藥學雜志(Chinese Pharmaceutical Journal)（4）藥學學報(Acta Pharmaceutica Sinica)（5）Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis（6）European Journal of Pharmaceutical Science

33、s ( 7) Journal of Chromatography A / B專業(yè)網(wǎng)站：（1）藥物分析網(wǎng)http:// www.yaofen.com/（2）中國色譜儀器網(wǎng)http://www.54si.com/（3）中國分析儀器網(wǎng)http://www.54pc.com/（4）分析化學網(wǎng)http://www.analchem.com/（5）丁香園http://www.dxy.cn/（6）國家藥品監(jiān)督管理局 http:/