膿毒癥凝血功能障礙

1、膿毒癥凝血功能障礙,,膿毒癥的概念（2001華盛頓）,由感染所導(dǎo)致的破壞性全身炎癥反應(yīng)SIRS（全身炎癥反應(yīng)綜合癥）+確切或可疑的感染+某些器官損害表現(xiàn),膿毒癥的概念（2001華盛頓）,1 感染參數(shù) 已證明或疑似的感染，同時有下列某些征象： T（中心體溫>38.8℃或90次/分或>不同年齡正常心率的2個標(biāo)準(zhǔn)差） RR（>30次/分） 意識狀態(tài)改變 明顯水腫或液體正平衡>20ml

2、/kg超過24小時 高血糖癥（血糖>110mg/dl或7.7mmol/L）無糖尿病史,膿毒癥的概念（2001華盛頓）,2 炎癥反應(yīng)參數(shù)白細(xì)胞增多癥（WBC>12000 /µL）或白細(xì)胞減少癥（WBC10％CRP>正常2個標(biāo)準(zhǔn)差PCT >正常2個標(biāo)準(zhǔn)差3 血流動力學(xué)參數(shù)低血壓（SB 40mmHg）混合靜脈血血氧飽和度＜70％心排出指數(shù)＜3.5L/min/㎡,,膿毒癥的概念（2001華盛頓）

3、,4 器官功能障礙參數(shù)低氧血癥（PaO2/FiO21.5或APTT>60秒），血小板減少癥（血小板計數(shù)4mg/L,或>70mmol/L）5 組織灌注參數(shù)高乳酸血癥（>3mmol/L）毛細(xì)血管再充盈時間延長或皮膚出現(xiàn)花斑,膿毒癥的概念（2001華盛頓）,符合①中的兩項以上和②中的一項以上指標(biāo)即可診斷為Sepsis在以上的基礎(chǔ)上出現(xiàn)③中的任何一項以上指標(biāo)者診斷為Severe Sepsis（包括MODS),凝

4、血功能障礙,發(fā)生率對病情判斷和預(yù)后的影響發(fā)生機制臨床表現(xiàn)治療進(jìn)展,凝血功能障礙的發(fā)生率,124例入選病例第1、7、14天發(fā)生凝血異常的比例分別是38.7%、41.1%、45.9%。,發(fā)生率,國外一組1 640例的臨床資料表明：重度膿毒癥患者大多數(shù)存在凝血功能的紊亂，其中99. 7%的患者D-dimer水平增高， 93. 4%的患者PT延長，77. 5%患者血中具有抗凝血功能的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶(AT)的水平下降。,

5、對病情判斷及預(yù)后的影響,徐麗華等人的研究納入膿毒癥休克患者53例，結(jié)果顯示：PT異常組、PT和APTT均異常組死亡率明顯高于其正常對照組(P<0.05)。,PT異常組、PT和APTT均異常組、PLT異常組APACHEⅡ評分均明顯高于其正常對照組(P<0.05)。,病理生理,細(xì)菌感染（革蘭陰性菌和革蘭陽性菌）炎癥反應(yīng)免疫應(yīng)答凝血系統(tǒng)遺傳多態(tài)性,炎癥反應(yīng),炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的失控性釋放細(xì)胞因子主要是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生

6、，但也可由中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等產(chǎn)生促炎介質(zhì)主要包括:TNF?α，IL?1、2、6、8、12，一氧化氮合酶（iNOS），干擾素?γ(IFN?γ)，血小板活化因子（PAF），白三烯B4（LTB4）等，晚期促炎介質(zhì)主要有高遷移族蛋白?1（HMGB?1)。李鑫，馬曉春膿毒癥凝血功能障礙,凝血功能障礙發(fā)生機制,凝血的激活血管內(nèi)皮細(xì)胞激活、功能障礙和損傷組織因子血小板抗凝作用的抑制抗凝血酶(AT)系統(tǒng)蛋

7、白C(PC)系統(tǒng)TFPI纖溶的抑制：先激活后抑制的雙相反應(yīng),血管內(nèi)皮細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞是位于血管內(nèi)壁的一層多功能細(xì)胞。生理作用包括:抑制血栓形成。組織屏障組成部分，對物質(zhì)選擇性通透調(diào)節(jié)血管緊張度, 即釋放NO、PGI舒張血管，釋放內(nèi)皮素I(ET-1)收縮血管釋放多種細(xì)胞因子，發(fā)揮多種生理功能調(diào)節(jié)血液免疫功能,血管內(nèi)皮細(xì)胞,膿毒癥在發(fā)生過程中通過炎癥反應(yīng)等機制對內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，而損傷的內(nèi)皮細(xì)胞繼發(fā)釋放多種炎性遞質(zhì)等加重膿毒癥

8、的進(jìn)展。,,組織因子,,血小板,膿毒癥經(jīng)常出現(xiàn)血小板減少癥。血小板既能被內(nèi)毒素激活也能被致炎因子激活。一些凝血有關(guān)的蛋白酶如凝血酶可以激活血小板。血小板被激活后分泌促炎蛋白和生長因子,也反過來促進(jìn)了炎癥反應(yīng)。高原，呂長俊。膿毒癥與凝血-炎癥網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展。,抗凝血酶(AT)系統(tǒng),AT主要由肝臟合成主要功能抑制凝血酶和因子Ⅹa;抑制血小板釋放和聚集; 調(diào)節(jié)白細(xì)胞介導(dǎo)的過度炎性反應(yīng); 改善內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞通透性,促進(jìn)內(nèi)皮

9、細(xì)胞釋放前列環(huán)素,從而抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)單核細(xì)胞生成TNF-α; 抑制白細(xì)胞P-選擇素黏附分子, 減少細(xì)胞因子生成, 調(diào)節(jié)凝血酶誘導(dǎo)的PC 活性。劉敏，李越華。膿毒癥凝血功能改變機制的探討及抗凝治療。,抗凝血酶(AT)系統(tǒng),膿毒癥時AT水平明顯下降下降原因膿毒癥時大量TF合成使外源性凝血途徑大大增強, 凝血酶大量生成, AT不斷生成AT-凝血酶復(fù)合物而消耗AT被激活的中性粒細(xì)胞所釋放的彈性蛋白酶降解肝功能受損導(dǎo)致AT合成減少

10、血管通透性增加導(dǎo)致其漏出增加劉敏，李越華。膿毒癥凝血功能改變機制的探討及抗凝治療。,蛋白C（PC）系統(tǒng),PC 系統(tǒng)是最復(fù)雜、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)最有效的生理性抗凝機制，由PC、蛋白S( PS) 、血栓調(diào)節(jié)蛋白( T M) 及PC 抑制物組成。由肝臟分泌, 以酶原形式存在, 通過負(fù)反饋抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟浮?蛋白C（PC）系統(tǒng),膿毒癥時PC 系統(tǒng)受到破壞, 可能的機制：肝臟合成下降、消耗增加、毛細(xì)血管滲漏導(dǎo)致血循環(huán)中PC 下降炎

11、癥介質(zhì)如內(nèi)毒素、TNF-α、IL-1 等可使血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C 受體( endothelial cell protein C receptor, ECPR) 的轉(zhuǎn)錄受到抑制, 使得PC 活性降低中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可以降解內(nèi)皮細(xì)胞表面TM 的活性, 從而下調(diào)了PC 的活性劉敏，李越華。膿毒癥凝血功能改變機制的探討及抗凝治療。,纖溶系統(tǒng)的紊亂,先激活后抑制的雙相反應(yīng)激活：纖溶酶原激活物(plasminogen

12、activato r-PA)組織型纖溶酶原激活物( tissue-type plasminogen activator, t-PA) 血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)抑制纖溶酶原激活因子抑制物-I ( plasminogen activator inhibitor-I ,PAI-I) 劉敏，李越華。膿毒癥凝血功能改變機制的探討及抗凝治療。,炎癥反應(yīng)與凝血的級聯(lián)反應(yīng),膿毒癥時凝血系統(tǒng)和炎癥

13、系統(tǒng)的相互作用越來越明顯。炎癥和凝血途徑間的串?dāng)_促成了潛在的膿毒癥時的爆炸式的宿主反應(yīng)。,炎癥反應(yīng)與凝血的級聯(lián)反應(yīng),凝血系統(tǒng)異常促進(jìn)膿毒癥時炎性反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn), 組織因子-FⅦa復(fù)合物、活化的Ⅹ因子、凝血酶和纖維蛋白原都可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞分泌促炎癥細(xì)胞因子, 如誘導(dǎo)IL-6、IL-8 的產(chǎn)生, 促進(jìn)白細(xì)胞黏附分子及血小板活化因子的合成和釋放等。李冰, 沈洪。膿毒癥與凝血功能異常,臨床表現(xiàn),凝血異常（INR>1.5或AP

14、TT>60秒）血小板減少癥（血小板計數(shù)<100000 /µL）,治療進(jìn)展,活化蛋白C(APC)抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）組織因子途徑抑制物（TFPI）肝素與低分子肝素血必凈烏司他丁,重組人類活化蛋白C（rhAPC）,指南建議：1、對膿毒癥導(dǎo)致器官功能不全、經(jīng)臨床評估為高死亡危險（大多數(shù)APACHEⅡ≥或有多器官功能衰竭）的成年患者，如果沒有禁忌證，建議接受rhAPC治療（2B，30天內(nèi)手術(shù)患者為2C）。

15、2、對嚴(yán)重膿毒癥、低死亡危險（大多數(shù)APACHEⅡ<20或單個器官衰竭）的成年患者，推薦不接受rhAPC治療（1A）。,抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）,在治療嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克時，不推薦抗凝血酶（1B）。Ⅲ期臨床試驗表明，大劑量抗凝血酶在降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者28全因死亡率方面沒有益處。當(dāng)與肝素聯(lián)合應(yīng)用時，大劑量抗凝血酶與出血危險增加有關(guān)。雖然嚴(yán)重膿毒癥和高死亡危險患者亞組分析顯示接受抗凝血酶者生存率較高，但需進(jìn)一步驗證