胃癌分子分型研究進(jìn)展

1、,胃癌分子分型研究進(jìn)展,Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma,2014級 馬宇騰 春季讀書報(bào)告,,1923 年德國病理學(xué)家 Borrmann 提出一種胃癌大體形態(tài)分型方法,稱為 Borrmann 分型。 主要根據(jù)癌瘤在黏膜面的形態(tài)特征和在胃壁內(nèi)的浸潤方式進(jìn)行分類： I型(結(jié)節(jié)型), II

2、型(潰瘍局限型), III型(浸潤潰瘍型), IV型(彌漫浸潤型)胃癌胃壁呈廣泛增厚變硬,又稱革囊胃。,,2024/2/26,,1965 年 Lauren 根據(jù)胃癌的組織結(jié)構(gòu)和生物學(xué)行為,將胃癌分為腸型和彌漫型,后來稱為 Lauren 分型[2]。,2024/2/26,,1990年WHO 對胃癌組織分型進(jìn)行修改,新的標(biāo)準(zhǔn)將胃癌分為上皮性腫瘤和類癌兩類,上皮性腫瘤包括腺癌(乳頭狀腺癌、管狀腺癌、低分

3、化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌)、鱗腺癌、未分化癌和不能分類癌。,2024/2/26,,然而這些分型系統(tǒng)臨床意義小,均不能對臨床個體化治療提供有效治療 靶點(diǎn),這使我們迫切的需要尋找一種新的分子分型方法,為胃癌個體化治療靶向藥物的篩選提供依據(jù)。,,,,,,,最新的研究對295 例胃癌進(jìn)行綜合性分子分析，提出了一種新的胃癌分子分型，將其分為四個亞型：EBV 感染型；微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）型；基因組穩(wěn)定（GS）型；染色體不穩(wěn)定（CIN）型。該研

4、究于2014 年7 月23 日在《nature》在線發(fā)表，新發(fā)現(xiàn)的胃癌分子分型有助于胃癌個體化治療靶向藥物的篩選。,,,mRNA、miRNA、外顯子和 全基因組序列,,EBV 病毒陽性型 (約占9%，胃底和胃體，男性),,,,,,,三、JAK2、CD274 和 PDCD1LG2 擴(kuò)增, 多發(fā)生于 EBV 型JAK2——潛在治療靶點(diǎn) ；CD274 編碼免疫抑制蛋白 PD-L1 ；PDCD1LG2 編碼免疫抑制蛋白 PD-L2 CD

5、274 擴(kuò)增與 EBV 陽 性淋巴樣腫瘤中有PD-L1高表達(dá)相一致 研究結(jié)果提示 PD-L1/2 拮抗劑和 JAK2 抑制劑可能 對EBV型治療有益,一、EBV 型中多有 PIK3CA 突變：EBV 型80%，突變位點(diǎn)非常彌散,二、EBV 型ARID1A(55%)和 BCOR(23%)突變,缺乏多見 于 CIN 型的 TP53 突變-----------ARID1A 和 BCOR 頻發(fā)突變提示其編碼蛋白拮抗劑均可能成為此型患者的新靶

6、向治療藥物。,,,,MSI 型 （約占22%,好發(fā)于胃竇或幽門,多見于胃底和胃體，女性56%,初診年齡偏高(中位年齡72歲) ),,,,,,,MSI 型缺乏靶向基因擴(kuò)增,但具有高頻 DNA 突變率,未來的研究重點(diǎn)篩選出可靶向抑制腫瘤的特征性基因突變,探索相應(yīng)靶向治療策略,MSI 型中多有 DNA 超甲基化和高突變率 1、MSI 相關(guān)胃型特征性 MLH1 啟動子的超甲基化可導(dǎo)致 DNA 錯配修復(fù)蛋白 MLH1 沉默表

7、達(dá)。 2、由于 DNA修復(fù)機(jī)制異常而導(dǎo)致 DNA 高突變率,包括多種能激活致癌信號蛋白的基因突變,如 PIK3CA、ERBB3、ERBB2 和 EGFR 突變----------MSI 型結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)了 BRAF V600E 基 因突變,并進(jìn)一步研發(fā)出了相應(yīng)的靶向藥物,但在 MSI 型胃癌中并未發(fā)現(xiàn)該突變 3、HotNet 分析 MSI 型的基因突變：顯示在I類組織相容性復(fù)合物基因中有相同的改變,包括 B2M 和

8、HLA-B 突變。-------這類突變可通過減少抗原呈遞而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。,,,GS 型 多有 CDH1 突變(37%)、RHOA 突變或 RHO 家族 GTP 酶活化蛋白基因融合現(xiàn)象(CLDN18-ARHGAP 融合),,GS型 (約占 20%,初診年齡偏低(中位年齡 59 歲),多屬 Lauren 分型中的彌漫型73%),,,,,,,CLDN18-ARHGAP 融合與 RHOA 突變不會同時出 現(xiàn),其在GS 型中發(fā)生率共占

9、62%。以上研究結(jié)果開啟了全新的研究視角,有望為致死性較高的胃癌亞型帶來新的治療選擇,一、RHOA 突變是 GS 型的特征性突變 ,RHOA 的改變會導(dǎo)致腫瘤呈分散性生長并使細(xì)胞缺乏黏 附性,這些均是彌漫型胃癌的標(biāo)志。 1 例發(fā)生 了密碼子 17 突變 5 例樣本發(fā)生了 RHOA Y42 突變,二、對頻發(fā)性結(jié)構(gòu)基因改變的分析進(jìn)一步顯示了 GS 型中 RHO 通路的重要性這些改變包括： 2 例發(fā)生于染色體間的 CLD

10、N18 和 ARHGAP26(GRAF) 易位9 例 CLDN18-ARHGAP26 融合,2 例 CLDN18-ARHGAP6 (編碼同源 GAP)融合現(xiàn)象---（屬意融合）--------潛在影響 ARHGAP 對 RHOA 通路的調(diào)節(jié)作用。同時,該融 合現(xiàn)象也影響了 CLDN18 介導(dǎo)的細(xì)胞黏附作用,,,,,CIN 型 (約占 50%,多發(fā)生于胃食管交界處和賁門65%,多屬 Lauren 分型中的腸型 ),,,,,,,