第二章劑型因素影響概要

1、第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,1,固體制劑,,液體制劑,案例一： 硝苯地平（心痛定）是鈣拮抗劑中的一種，其擴張冠狀動脈和周圍動脈作用最強，抑制血管痙攣效果最佳，是治療變異心絞痛和高血壓的首選藥物，宜于長期服用。面前已研制出膠囊劑、普通片劑、膜劑、氣霧劑、緩釋片、透皮制劑、栓劑、控釋片等。規(guī)格：片劑10g/片，膠囊5mg/膠囊；噴霧劑100mg/瓶。用法及用量：口服：一次5~10mg,每日3次，急用時舌下含服，對慢性心力衰竭，

2、每6小時20mg;咽部噴藥,每次1.5~2mg問題：1.試分析硝苯地平各種劑型的特點？2.如何根據(jù)臨床需要，選擇適宜的硝苯地平劑型？,二、劑型對藥物吸收的影響,藥物的劑型對藥物的吸收和生物利用度有很大影響。 在口服劑型中，藥物吸收的順序大致為： 溶液劑 > 混懸劑 > 顆粒劑 > 膠囊劑 > 片劑 > 包衣片,同一劑型不同給藥途徑：甲硝唑①口服制劑給藥

3、 ②口腔黏膜給藥不同機型給藥 硫酸鎂 ：①口服 用于瀉藥 ②注射用于治療驚厥,3,,(一) 液體制劑液體藥劑的概念 是指藥物以不同的分散方法和分散程度，分散在適宜分散介質中制成的液態(tài)劑型，可供內服和外用。 藥物：固體、液體、氣體（不同形式） 分散方法：溶解、膠溶、乳化、混懸 分散程度：離子、分子、膠粒、液滴、微粒,4,（二）液體制劑的分類1

4、．按分散體系分類：（1）均相分散體系：藥物以分子、離子狀態(tài)分散于液體介質中，無相界面，真溶液。 ① 低分子溶液劑：由低分子（<1nm）藥物分散在分散介質中形成的液體制劑，也稱溶液劑。 ② 高分子溶液劑：由高分子化合物（1-100nm）分散在分散介質中形成的液體制劑。,（2）非均相分散體系：藥物以微粒（或微滴）形式分散于液體分散介質中，有相界面①膠體溶液型液體制劑：又稱為疏水膠體溶液。由膠粒形態(tài)（分子聚集體，1～1

5、00nm）分散在分散介質中所形成的分散體系，②乳濁液型液體制劑：由不溶性液體藥物以乳滴（>100nm）狀態(tài)分散在分散介質中所形成的不均勻分散體系。③混懸液型液體制劑：由不溶性固體藥物以微粒（>500nm）狀態(tài)分散在分散介質中形成的不均勻分散體系,分散體系,均相分散體系（分子或離子分散）,非均相分散體系（微?；蛞旱畏稚ⅲ?低分子溶液劑----分子或離子分散,高分子溶液劑----高分子化合物分散,溶膠分散體系,粗分散體系,乳

6、濁液型液體制劑,混懸液型液體制劑,膠體溶液型液體制劑,,,,,,,真溶液型液體制劑,1、溶液劑 藥物以分子或離子狀態(tài)分散，在口服制劑中吸收最快，且較完全。 影響因素：溶液粘度、滲透壓；增溶作用；絡合物的形成以及藥物的穩(wěn)定性等。,2、乳劑 生物利用度高，原因：乳劑中油脂可促進膽汁分泌；乳化劑可改變胃腸粘膜性質；乳劑中藥物的分散程度大，這些均促進藥物吸收。3、混懸劑 水性混懸劑是一種高效劑型。

7、 影響吸收的因素有：粒子大小、晶型、附加劑、分散溶媒種類和粘度及各組分間的相互作用。,9,(二) 固體制劑 1、散劑 散劑比表面積大，易分散，服用后不經過崩 解和分散過程，吸收快，生物利用度較高。貯存中要防止吸濕。 2、膠囊劑 服用后囊殼破裂，藥物顆粒迅速分散，相較片劑，藥物吸收更快。 影響因素：藥物顆粒大小、晶型、附加劑、空膠囊的質量及貯存條件等。,10,3、片劑

8、 由于制備過程中加入了較多輔料以及壓片時減少了藥物的有效比表面積，片劑中藥物釋放-溶解到胃腸液中的速度較慢，生物利用度變異較大。 影響因素有：片劑的崩解、溶出、藥物顆粒大小、晶型、pKa及脂溶性等。,11,三、制劑處方對藥物吸收的影響,(一) 輔料的影響 輔料不僅會改變藥物的理化性質，且直接影響到制劑中藥物的吸收速度和程度。1. 黏合劑 注意黏合劑的用量和種類選擇 阿拉伯膠漿可延

9、緩崩解溶出，而低粘度HPMC、PVP則有利于片劑的崩解溶出。,12,13,2、稀釋劑(對主要藥物的吸附和分散作用） 對于難溶性、小劑量藥物 如為親水性輔料，將有助于改善疏水性藥物的潤濕性，促進藥物的溶解吸收； 稀釋劑如對藥物產生吸附作用，則可能延緩藥物釋放與吸收而使療效降低。,14,分散作用利用不溶性吸附劑使藥物分散，增加藥物的表面積，從而增加溶解速度。,復旦大學藥學院,15,,3、崩解劑 崩解劑主要目的

10、消除因粘合劑或由于加壓而形成結合力而使片劑崩解 崩解劑的品種、用量、加入方法對藥物的溶出均有影響。一般崩解劑在顆粒內外同時加，崩解溶出效果最好。,16,4、潤滑劑 潤滑劑多為疏水性的物質，能阻止藥物與胃腸液的接觸，妨礙藥物的潤濕，延緩藥物的崩解、釋放和吸收。注意制劑中加入的量。（1）增加顆粒的流動性（2）減輕物料對沖模的粘附性（3）降低顆粒間及其與沖頭、?？妆诘哪Σ?17,度米芬咽喉,硬脂酸鎂 1:386

11、0,滑石粉1:100 000,18,5、增稠劑 溶液劑和混懸劑中常加入一些增稠劑來改善制劑的性質，當溶液黏度增加時，溶出、擴散減慢，藥物的吸收降低。例：大鼠體內吸收 水楊酸鈉溶液 > 含2% MC 的水楊酸鈉溶液,19,6、表面活性劑 表面活性劑對藥物吸收的影響較復雜，可促進或延緩藥物吸收。促進吸收：降低表面張力，?疏水藥物粒子表面的潤濕性溶解消化道上皮細胞膜脂質，?上皮細胞通透性延緩

12、吸收：形成膠束，藥物難以釋出，?藥物通過生物膜,20,21,(二) 藥物間及藥物與輔料間的相互作用1、胃酸調節(jié) 如同時服用其他藥物引起胃腸道pH改變，將影響弱酸、弱堿性藥物的吸收。2、絡合作用 藥物＋絡合劑 ?藥物絡合物 通常只有游離藥物才能透過生物膜，如 藥物與輔料形成的絡合物牢靠，則減少其吸收。例：Ca 2+與四環(huán)素→難溶性絡合物,22,3、吸附作用 物理吸附(溶液中藥

13、物 ? 吸附藥物（可逆吸附) 化學吸附 (不可逆，對藥物吸收影響大) 例：活性炭、白陶土,23,4、固體分散作用 親水性材料作載體，↑藥物溶出和吸收 不溶性或腸溶性材料作載體，延緩藥物釋放5、包合作用 包合物是一種分子被包藏在另一分子的空穴結構內的復合物，這種結合屬于物理過程 (如疏水鍵、氫鍵、范德華力等作用)。,24,25,四、制備工藝對藥物吸收的影響,(一) 混合與制粒1、混合 混合方法不

14、同，會對藥物分散表面積產生不同影響，從而影響其溶出速率，尤其是難溶性藥物。例：地高辛-乳糖，研磨粉碎法 > 溶劑分散法2、制粒 不同制粒方法所得顆粒的形狀、硬度等均不同，致使藥物的崩解存在較大差異。,26,(二) 壓片與包衣1、壓片 壓力大小影響片劑的孔隙率，從而影響片劑的崩解和溶出，這種關系與原輔料性質有關。有些藥物的溶出速率不受壓力影響，如水楊酸、阿司匹林等；有些藥物的溶出速率隨壓力增大而減小

15、，如苯巴比妥片劑；有些藥物的溶出速率隨壓力增大而增大直至最大，然后又減小。,27,28,2、包衣 藥物吸收快慢與包衣層的厚度、包衣 材料的種類以及藥物的溶解性有密切關系。 包衣材料：受腸道pH的影響很大，影響藥物的滯留時間。 衣層厚度：影響藥物的崩解度,29,30,第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設計,一、藥物的吸收特征與制劑設計 三個參數(shù)描述藥物的吸收特征： 吸收指數(shù): 藥物在胃腸道滲透

16、性高低函數(shù) 劑量指數(shù)：藥物溶解性能函數(shù) 溶出指數(shù)：藥物從制劑中釋放速度函數(shù),,31,滲透性：高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)證明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90%以上的藥物被吸收,劑量指WHO推薦單次最大給藥劑量,在PH1~7.5范圍，如果藥物單次最大給藥劑量可溶于不多于250ml的介質中，則認為該藥物為高溶解性藥物,1、吸收指數(shù) (absorption number, An) 預測口服藥物

17、吸收的基本變量Peff：有效滲透系數(shù)；R：腸道半徑；Tsi：藥物在腸道中的滯留時間；Tabs：腸道內藥物的吸收時間對某一個體，Peff和Tsi決定了An的大小。Peff 2，藥物能完全吸收,32,對于口服溶液劑（藥物的溶出不限制藥物的口服吸收 ) F：吸收分數(shù) 當An=1.15，約90%藥物吸收 An>1.15時，吸收較完全,33,2、劑量指數(shù) (dose number,

18、 Do) 評價水溶性藥物口服吸收的參數(shù)M：藥物劑量；V0：溶解藥物所需體液體積，通常設為250ml；Cs：藥物的溶解度 Do1則說明為低溶解藥物。 Do值小，吸收好?當服用相同劑量藥物時，飲用較多水時吸收佳。,34,Do是藥物在一定體積（250ml）水中的濃度與飽和溶解度的比值，也可看做是溶解該劑量藥物所需水的份數(shù)（每份250ml),如吸收過程不受溶出的限制（混懸劑），則 An大、Do小，小腸末端不會有

19、粒子存在，吸收較好 Do減小，F(xiàn)值增大，但藥物不一定能達到最大吸收，因為An限制藥物的吸收。,35,3、溶出指數(shù) (dissolution number, Dn) 主要反應藥物從制劑中釋放速度的函數(shù)用于評價受溶出擴散的劑型及難溶性藥物吸收參數(shù) D：擴散系數(shù)；r：粒子半徑；?：藥物密度；Tdis：藥物溶出的時間 Dn越大，藥物吸收越好;評價藥物吸收的重要參數(shù)，受劑型因素的影響，并與F值密切相關。,36,綜合

20、分析這三種參數(shù)，可判斷藥物被吸收的可能性。當Dn值高、Do值小，吸收取決于An；當Dn、Do值均很小，溶出控制藥物吸收；當Dn、Do值均很大，則Do值控制藥物吸收總之：較大的An和Dn值，或較小的Do，F(xiàn)值較高,37,結論：高通透性、較小的粒子、較大的溶解度、較低的劑量、飲用較多的水以及延長藥物在延長胃腸道的滯留時間等均可增加藥物的吸收。,38,二、促進藥物吸收的方法,(一) 提高藥物溶出速度 改善藥物的溶出是

21、設計速效藥物制劑，提高生物利用度的主要方法。1、增加藥物的溶解度(1) 制成鹽類(2) 制成無定型藥物,39,(3) 加表面活性劑應注意其使用濃度，通常在CMC以下為宜。2、增加藥物的比表面積(1) 微粉化技術(2) 固體分散技術,40,(二) 加入口服吸收促進劑 吸收促進劑(permeation enhancer)：是一些特異或非特異性增強藥物胃腸道透過性，勁兒起到提高血藥濃度和生物利用的制劑材料。,41

22、,復旦大學藥學院,促藥物跨細胞膜轉運機制：①降低粘液粘度和彈性； ②提高膜的流動性；③膜成分的溶解作用；④與膜蛋白相互作用。,42,促進藥物細胞旁路轉運機制：①增加細胞旁路的水吸收，促進藥物從該通道通過；②引發(fā)緊密連接處的肌動蛋白、肌球蛋白環(huán)的收縮，導致該部位空間擴展而增加通透性。,43,,,44,三、釋藥調節(jié)與劑型設計,利用制劑學手段可改變藥物的釋放特征而產生緩釋、速釋或特定部位釋放的效果。 在設計調節(jié)釋藥的

23、劑型時，首先要了解藥物的胃腸道吸收特征及吸收部位，其次是劑量及臨床治療要求等因素。,45,(一) 速釋制劑 ( immediate-release preparation) 指采用特殊輔料和方法制備出比普通制劑釋藥速率還要快的制劑。例：口崩片、口溶片、分散片,46,(二) 緩控釋制劑 (sustained-release andcontrolled release prepration)設計時需考慮：(1

24、) 藥物的油/水分配系數(shù) 應適宜，過大、過小均影響吸收(2) 藥物的穩(wěn)定性 對于在小腸生理環(huán)境下不穩(wěn)定或經腸壁代謝的藥物不適于設計口服緩控釋給藥系統(tǒng)。,47,(3) 藥物體內吸收特性 主動轉運或只在某一特定部位吸收的藥物不宜制成普通的緩控釋制劑。(4) 晝夜節(jié)律 結合臨床疾病發(fā)生的晝夜節(jié)律設計脈沖給藥。(5) 藥物的運行狀態(tài) 通常藥物服用后9~12h到達大腸，如藥物在胃和小腸

25、吸收，宜設計每12h服1次，若在大腸也有一定吸收，則可考慮設計24h服1次。,48,下列藥物通常不適宜制成緩控釋制劑：t 1/2很短(24h);一次劑量大(>0.5g)；藥理活性強；溶解度小或受pH影響顯著；吸收不規(guī)則或受生理因素影響顯著；臨床應用時劑量需精密調節(jié)等抗生素類藥物,49,(三) 定位釋藥制劑 為了改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下滅活或避免緩控釋制劑因受胃腸道運動影響而導致

26、吸收不完全，或為了治療胃腸道局部疾病，提高療效，降低毒副作用等，需將藥物口服后直接輸送到某一特定部位吸收的制劑稱為口服定位給藥系統(tǒng)。,50,1、口服胃滯留制劑 使藥物在胃內排空速率降低，滯留時間延長，與胃粘膜接觸面積增大，提高藥效。胃內漂浮型 密度：釋藥系統(tǒng)<胃內容物 常選親水膠體為骨架材料，如HPMC、EC、PVP與PVA聯(lián)用，制成片劑或膠囊劑。 其它輔料：疏水性、密度小的酯類、脂肪醇類

27、等受食物影響大，作用不肯定。,51,胃內膨脹型 胃壁粘附型 具生物粘附性的聚合物材料與胃粘液中的粘蛋白結合，使釋藥系統(tǒng)粘附在胃壁表面。材料：聚丙烯酸 (Carbopol)，殼聚糖等,52,2、口服小腸遲釋制劑pH敏感型 選用不同類型的腸溶材料包衣 (如Eudragit L100，pH > 6溶解)時控型結構：①里面為藥芯(小丸)，在處方中添加有機酸； ②外用非pH依賴性成膜材料包衣(

28、 Eudragit RS) 包衣材料的類型、用量以及有機酸的用量對釋藥系統(tǒng)的時滯起調節(jié)作用。,53,54,3、口服結腸遲釋制劑 與胃和小腸相比，結腸的轉運時間較長，且酶的活性較低，這種生理環(huán)境對結腸定位給藥較有利。應用：①局部治療作用； ②提高大分子多肽、蛋白藥物的口服 生物利用度。,55,56,復旦大學藥學院,57,(3) 酶解型 制備含偶氮鍵的前體藥物、包衣材料或多糖-

29、藥物復合物，利用結腸特有的酶如偶氮還原酶、多糖酶等降解 釋出活性成分 產生藥效(4) 壓力控制型 利用結腸腸腔壓力較大使壓力控制型結腸定位釋放系統(tǒng)崩解釋藥。,,,58,復旦大學藥學院,四、口服藥物吸收的研究方法,(一) 體外法1、組織流動室法(膜滲透性）,59,應用：研究離子、pH值及其它物質等對藥物轉運的影響。通過測定m?s或s?m的藥物流量，以確定藥物的轉運機制。可研究腸道對藥物的代謝作用。,6

30、0,2、外翻腸囊法3、細胞培養(yǎng)模型 生長在覆有膠原蛋白的聚碳酸酯薄膜上的Caco-2細胞可作為小腸上皮細胞模型研究藥物跨膜轉運特征。 Caco-2細胞還能表達p-糖蛋白，可研究p-糖蛋白對藥物腸道吸收的影響,61,(二) 在體法腸道灌流法 本法比體外法更接近機體內的真實吸收，可在循環(huán)中取樣，適于藥動學研究。缺點：需較多實驗動物以減少變異(三) 體內法,62,(一) 崩解試驗 崩解是藥物從

31、固體制劑中釋放和吸收的前提，但固體制劑的崩解度不能完全反映其內在質量。,63,(二) 溶出試驗1、溶出度的測定 溶出已作為藥品生產研制過程中質量控制的一個手段。(1) 測定方法轉籃法 (Rotating Basket)缺點：籃網(wǎng)或過濾裝置或二者可能被堵塞。槳法 (Rotating Paddle)缺點：樣品可能上浮，結果重現(xiàn)性較差。小杯法適用于測定低劑量藥品的溶出度。,64,(2) 溶出介質首選新鮮蒸餾水為