堿性的來源

1、天然藥物化學(xué) Nature Medicinal chemistry,武漢理工大學(xué)制藥工程系,,?,一、概述,十九世紀(jì)德國學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片中分離出嗎啡堿(morphine)現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種《全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全》中收載的藥物及其制劑達(dá)六十余種植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性如：,,,,,,一、概述,鴉片中的嗎啡——鎮(zhèn)痛作用 麻黃中的麻黃堿——止喘作用 長春花中的長春堿—

2、—抗癌活性 黃連中的小檗堿——抗菌消炎作用 山莨菪堿——抗中毒性休克作用生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線索，如：,,,一、概述,植物古柯中的有效成分古柯堿（cocaine）雖有很強(qiáng)的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮,,普魯卡因procaine(合成品)局麻藥,古柯堿cocaine（可卡因）,指天然產(chǎn)的一類含氮的有機(jī)化合物；多數(shù)具有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)；多

3、數(shù)有較強(qiáng)的生理活性。,一、概述,㈡分布 存在于一百多個(gè)科中如：豆科、茄科、防己科、罌粟科、毛茛科等植物中。,,㈠生物堿的定義,一、概述,1.游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在。2.成 鹽：有機(jī)酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類：烏頭酸、綠原酸等無機(jī)酸：硫酸、鹽酸等。3.苷 類：以苷的形式存在于植物中；4.酯 類：多種吲哚類生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百

4、余種。,,㈢存在形式,一、概述,㈣命名規(guī)則1. 類型的命名⑴基核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、喹啉、萜類等；⑵以來源植物命名，如石蒜科生物堿等。2.單體成分的命名⑴以植物來源的屬、種的名稱命名；如 一葉萩堿⑵也有以生理活性或藥效命名，如：嗎啡(使睡眠)⑶以人名命名的；如：pelletierine,,一、概述,㈤分類方法1.按植物來源分類； 如：石蒜生物堿，長春花生物堿；2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類； 如：異喹啉

5、生物堿、甾體生物堿；3.按生源結(jié)合化學(xué)分類； 如：來源于鳥氨酸的吡咯生物堿。,,,本 章 內(nèi) 容,,?,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),二、分類,㈠有機(jī)胺類（苯丙氨酸/酪氨酸） 氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。,,,麻黃堿的特點(diǎn):,二、分類,㈠有機(jī)胺類（苯丙氨酸/酪氨酸） 游離時(shí)可溶于水，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，有揮發(fā)性，不易與大多數(shù)生物堿沉淀試劑反應(yīng)

6、生成沉淀。,,,二、分類,㈠有機(jī)胺類（苯丙氨酸/酪氨酸）,,秋水仙堿colchicine,治療急性痛風(fēng)，并有抑制癌細(xì)胞生長的作用,益母草堿leonurine,對(duì)動(dòng)物子宮有增加其緊張性與節(jié)律性的作用,二、分類,㈡吡咯衍生物由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿。,重要的分：簡單的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。,,二、分類,㈡

7、吡咯衍生物簡單的吡咯衍生物,,紅古豆堿cuscohygrine,,紅古豆苦杏仁酸酯,（無活性）,,,,,,（有活性）,似阿托品藥物的散瞳等作用,二、分類,㈡吡咯衍生物,,野百合堿monocrotaline,（有抗癌活性）,吡咯里西啶,,吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物,二、分類,㈡吡咯衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物,,吲哚里西啶indolizidine,一葉萩堿securinine,二、分

8、類,㈢吡啶衍生物由吡啶或六氫吡啶衍生的生物堿。分：簡單吡啶衍生物、喹諾里西啶（quinolizidine）,,二、分類,㈢吡啶衍生物,,actinidine,ricinine,cytisine,二、分類,㈢吡啶衍生物,,matrine,oxymatrine,二、分類,㈣莨菪烷（tropane）衍生物由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán)。分：顛茄生物堿（belladonna alkaloids） 古柯生物堿（coca al

9、kaloids）,,二、分類,莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopic acid）縮合而生成的酯：,,莨菪醇,莨菪酸,莨菪堿（阿托品）,+,,縮合,二、分類,顛茄生物堿（belladonna alkaloids）,,莨菪堿hyoscyamine,阿托品atropine,東莨菪堿scopolamine,山莨菪堿anisodamine,樟柳堿anisodine,二、分類,古柯生物堿（coca alkaloids）,

10、,愛康寧ecgonine,古柯堿cocaine,二、分類,㈤喹啉衍生物,,,喜樹堿camptothecine,治白血病和直腸癌,內(nèi)酯結(jié)構(gòu),堿化開環(huán),成鹽溶于水,,二、分類,㈥異喹啉衍生物,分：1-苯甲基異喹啉型 雙苯甲基異喹啉型 原小檗堿型 阿樸啡型 原阿樸啡型 嗎啡烷型 原托品堿型,,異喹啉isoquinoline,二、分類,㈥異喹

11、啉衍生物,1-苯甲基異喹啉型,,1-benzyl-isoquinoline,二、分類,雙苯甲基異喹啉型,,唐松草堿thalicarpine,二、分類,原小檗堿型 protoberberine,,Labat R.,二、分類,原小檗堿型,,二、分類,阿樸啡型,,二、分類,原阿樸啡型,,二、分類,嗎啡烷型,,嗎啡烷morphinane,二、分類,原托品堿型,,原托品堿protopine,二、分類,㈦菲啶（phenanthridine）衍

12、生物屬異喹啉類衍生物，重要的類型有：苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類,,二、分類,㈦菲啶（phenanthridine）衍生物 苯駢菲啶類 吡咯駢菲啶類,,二、分類,㈧吖啶酮（acridone）衍生物,,吖啶,二、分類,㈨吲哚（yinduo）衍生物,,吲哚,麥角新堿ergonovineergometrine,二、分類,㈨吲哚（yinduo）衍生物,,二、分類,㈩ 咪唑

13、（imidazole）衍生物,,二、分類,(十一) 喹唑酮（quinazolidone）衍生物,,二、分類,(十二) 嘌呤（purine）衍生物,,嘌呤,二、分類,(十三) 甾體生物堿類,,貝母堿peimineverticine,二、分類,(十四) 萜生物堿類,,二、分類,(十五) 大環(huán)生物堿類,,二、分類,(十六) 其他類型生物堿,,本 章 內(nèi) 容,,?,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),（一）一般性質(zhì)1.形態(tài)——多為結(jié)晶

14、固體，少為粉末；有熔點(diǎn)。 少數(shù)常溫下——液體（多不含氧，若含多成酯鍵）,,,,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),2.顏色——多為無色或白色，少數(shù)有色。,,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),一葉萩堿成鹽后則無色。,,一葉萩堿（黃色）,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),3.味 覺——多具苦味。4.揮發(fā)性——多無揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。5.旋光性——多為左旋光性。 有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。

15、 如：菸堿 中性溶液——左旋光性 酸性溶液——右旋光性 多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。,,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),*酸、堿均為1%。,,6.溶解度 (1)游離堿,類別 極性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH

16、-,非酚性 較弱 脂溶性 — + + —,季銨堿 強(qiáng) 水溶性 + — + +,氮氧化物 半極性 中等水溶 + ± + +,兩性: Ar-OH 較弱 脂溶性 — + + +

17、 -COOH 強(qiáng) 水溶性 + — + +,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),6.溶解度 (1)游離堿 少數(shù)酚性堿，由于各種原因而導(dǎo)致不溶堿水中。如：,,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),6.溶解度 (2)成鹽Alk 多易溶于水，不溶或難溶有機(jī)溶劑。 含氧酸鹽的水溶性往往較大。

18、 與大分子有機(jī)酸所形成的鹽水溶性差 與小分子有機(jī)酸或無機(jī)酸成鹽水溶性較好。,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,（二）堿性 1.堿性的來源,2.堿性強(qiáng)弱的表示方法,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,2.堿性強(qiáng)弱的表示方法,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（1）雜化方式,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng),,連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿

19、性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng),,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng),氮原子附近若有吸電基團(tuán)，堿性減弱。,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng),氮原子孤電子對(duì)處于P~?共軛體系時(shí)，堿性減弱。,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng),誘導(dǎo)——場(chǎng)效應(yīng)：堿性降低。,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（3）立體因素,叔胺分子——堿性降低但如：苦參堿

20、——使堿性增強(qiáng),,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵,若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，可使堿性增強(qiáng)。（指成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵）,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵,,,,,,,,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu),,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的

21、因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu),,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu),,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu),,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu),,N原子處在稠環(huán)的“橋頭”——張力較大,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu) 互變異構(gòu)的條件： ①環(huán)叔胺分子，氮原子的α、β位有雙

22、鍵； ②環(huán)叔胺分子，氮原子的α位有-OH； ③處于稠環(huán)橋頭的N，不能異構(gòu)化。,,,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素堿性強(qiáng)弱：,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,比較堿性強(qiáng)弱：,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理） 生物堿與酸成鹽，對(duì)質(zhì)子化來說，仲胺、叔胺生物堿成鹽時(shí)，質(zhì)子多結(jié)合于氮原子。 季胺堿、氮雜縮醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨環(huán)效應(yīng)形式存在的生

23、物堿，質(zhì)子化則往往并非發(fā)生在氮原子上。,,,,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）1.季胺堿的成鹽,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）2.含氮雜縮醛Alk的成鹽,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）2.含氮雜縮醛Alk的成鹽,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）3.具有烯胺結(jié)構(gòu)Alk的成鹽,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）3.具有烯胺結(jié)構(gòu)Alk的成鹽,,三、理化性質(zhì),（三

24、）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）*稠環(huán)橋頭N原子不能形成亞胺形式的鹽。,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)Alk的成鹽,,N原子孤電子對(duì)空間上靠近酮基時(shí)，則產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng),三、理化性質(zhì),（三）成鹽（Alk成鹽的機(jī)理）4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)Alk的成鹽,,三、理化性質(zhì),（四）涉及氮原子的氧化,,三、理化性質(zhì),（四）涉及氮原子的氧化,,三、理化性質(zhì),（四）涉及氮原子的氧化,,三、理化性質(zhì),（四）涉及氮原子的氧

25、化 1.氧化成亞胺及其鹽類：,,三、理化性質(zhì),（四）涉及氮原子的氧化 2.N-去烷基化（去N-甲基、N-乙基等）,,三、理化性質(zhì),（四）涉及氮原子的氧化 3.酰胺化,,三、理化性質(zhì),（四）涉及氮原子的氧化 4.氮雜縮醛的形成,,三、理化性質(zhì),（五）沉淀反應(yīng)用途： 鑒別——試管、TLC或PPC顯色劑； 提取分離——檢查是否提取完全。主要內(nèi)容： 1.沉淀試劑

26、 2.反應(yīng)原理 3.反應(yīng)條件 4.結(jié)果判斷,,三、理化性質(zhì),（五）沉淀反應(yīng) 1.沉淀試劑金屬鹽類碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2 棕褐色沉淀碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3?KI 紅棕色沉淀碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI2?2KI 類白色沉淀

27、若加過量試劑，沉淀又被溶解氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黃色晶形沉淀,,三、理化性質(zhì),（五）沉淀反應(yīng) 1.沉淀試劑酸類——硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO2?12WO3 乳白色酚酸類——苦味酸(Hager試劑) 2,4,6-三硝基苯酚黃色復(fù)鹽—— 雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate) 硫氰酸鉻銨試劑 生成難

28、溶性復(fù)鹽 紫紅色,,三、理化性質(zhì),（五）沉淀反應(yīng) 2.反應(yīng)原理：生成更大多分子復(fù)鹽和絡(luò)鹽,,,三、理化性質(zhì),（五）沉淀反應(yīng) 3.沉淀反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行； （若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時(shí)，含水量>50%； （當(dāng)醇含量>50%時(shí)可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。 （如：過量的碘化汞鉀

29、可使產(chǎn)生的沉淀溶解）,,三、理化性質(zhì),（五）沉淀反應(yīng) 4.結(jié)果的判斷（1）鑒別時(shí)每種Alk需采用三種以上沉淀試劑； （沉淀試劑對(duì)各種Alk的靈敏度不同）（2）直接對(duì)中藥酸提液進(jìn)行沉淀反應(yīng)，則 陽性結(jié)果——不能判定Alk的存在 陰性結(jié)果可判斷無Alk存在氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等 + 沉淀試劑——沉淀,,三、理化性質(zhì),常規(guī)提純方法（排除水溶性成分的干擾）,,中草藥

30、水提液,CHCl3,H2O,H+/H2O,OH- / CHCl3萃取,H2O,CHCl3,,,,,,,,,氨基酸、蛋白質(zhì)多糖、鞣質(zhì)等,三、理化性質(zhì),（六）顯色反應(yīng)Labat反應(yīng) 5%沒食子酸的醇溶液 具有亞甲二氧基結(jié)構(gòu)呈翠綠色Vitali反應(yīng) 發(fā)煙硝酸和苛性堿醇溶液

31、 結(jié)構(gòu)中有芐氫存在則呈陽性反應(yīng) 深紫—暗紅—最后顏色消失,,三、理化性質(zhì),（七）C-N鍵的裂解反應(yīng)（基本骨架的測(cè)定） 1.霍夫曼降解（Hofmann degradation） 2.Emde降解反應(yīng)（Emde degradation） 3.von Braun三級(jí)胺降解

32、（von Braun ternary amine degradation）,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）反應(yīng)條件： N原子的?位具有H；

33、 ?位連電負(fù)性基團(tuán)（苯），Hofmann不 脫去三甲氨。,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),2.Emde降解反應(yīng)（Emde degradation）,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),2.Emde降解反應(yīng)（Emde degradation）,,?位無H時(shí)，或?位有電負(fù)性基團(tuán)時(shí),鈉汞齊/EtOH,季銨鹵化物,C-N鍵斷裂,,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),2.Emde降解反應(yīng)（Emde degr

34、adation）裂解優(yōu)先發(fā)生在處于芐基或烯丙體系的C-N鍵上如：娃兒藤堿（tylophorine）,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),3.von Braun三級(jí)胺降解 （von Braun ternary amine degradation）,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),3.von Braun三級(jí)胺降解 (1)反應(yīng)機(jī)制,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),3.von Braun三級(jí)胺降解 (2

35、)分子結(jié)構(gòu)與降解產(chǎn)物的關(guān)系 ①N-烷基取代，體積小者易被取代裂除。,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),3.von Braun三級(jí)胺降解 (2)分子結(jié)構(gòu)與降解產(chǎn)物的關(guān)系 ②N原子的?、?為不飽和體系，則N原子的?位C-N鍵易斷裂（如：芐基或丙烯基）。,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),3.von Braun三級(jí)胺降解 (2)分子結(jié)構(gòu)與降解產(chǎn)物的關(guān)系 ③C-N鍵中碳原子處于苯環(huán)中，則多

36、不反應(yīng)。,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),3.von Braun三級(jí)胺降解 (2)分子結(jié)構(gòu)與降解產(chǎn)物的關(guān)系 ④C-N鍵的碳原子處于叉鏈結(jié)構(gòu)中，則C-N鍵不易斷開。,,三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),3.von Braun三級(jí)胺降解 (2)分子結(jié)構(gòu)與降解產(chǎn)物的關(guān)系 ⑤立體效應(yīng)影響降解產(chǎn)物的定向。,,三、理化性質(zhì),（一）一般性質(zhì)（二）堿性（三）成鹽（四）涉及氮原子的氧化（五）沉淀反應(yīng)（

37、六）顯色反應(yīng)（七）C-N鍵的裂解反應(yīng),,,本 章 內(nèi) 容,,?,四、提取分離,（一）提取 1.酸水提取法 （離子交換樹脂法、沉淀法） 2.醇類溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法,,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法：冷提法（滲漉法、冷浸法） 酸性水——0.1% ~ 1%H2SO4、HCl、HOAc等,,四、提

38、取分離（一）提取,1.酸水提取法 此法缺點(diǎn)： 提取液體積較大（濃縮困難） 提取液中水溶性雜質(zhì)多 解決方法： （1）離子交換樹脂法 （2）沉淀法,,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 （1）離子交換樹脂法,,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉

39、淀法 ①酸提堿沉法,,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉淀法 ②鹽析法：適用中等弱堿。,,黃藤1%H2SO4水溶液,H2O,沉淀,堿化至pH=9；加NaCl達(dá)飽和,掌葉防已堿,,,,,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉淀法 ③雷氏銨鹽沉淀法,,四、提取分離（一）提取,,季銨堿的水溶液,水溶液,沉淀(雷氏復(fù)鹽),雷氏銨鹽沉淀,沉 淀,濾 液,濾液 (B2SO4),硫

40、酸鋇沉淀,季銨堿的鹽酸鹽,加酸水調(diào)至弱酸性加新配制的雷氏銨鹽飽和/H2O,溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4飽和水溶液,加入氯化鋇（BaCl2）,,,,,,,,,,,,,四、提取分離（一）提取,2.醇類溶劑提取法,,生 藥,H+ / H2O,藥 渣,醇 液,OH-/H2O,醇或酸性醇,揮醇；加酸水,堿性較弱的堿,親水性Alk,,,,,,,,,CHCl3,沉 淀,Alk,OH-/H2O CHCl3,,,,,四、提取分離（一）提取,3.

41、與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法,,生 藥,殘 渣,CHCl3,CHCl3,H+/H2O,堿化（如NH4OH）（使Alk游離）滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）,H+/H2O,OH-/H2O,Alk沉淀,親水性Alk,堿性較弱的Alk,,,,,,,,,,四、提取分離,（一）提取 1.酸水提取法 2.醇類溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法（二）分離

42、 溶解性——重結(jié)晶法 堿性強(qiáng)弱——pH梯度萃取 色譜法,,四、提取分離,（二）分離,,生物堿的分離,系統(tǒng)分離,特定分離,多用于基礎(chǔ)研究,側(cè)重于生產(chǎn)實(shí)用,總 堿,單體Alk的分離,類別指酸堿性強(qiáng)弱,部位指極性不同,依據(jù)Alk的理化性質(zhì),,,,,,,,,,,,,,,,四、提取分離（二）分離,1.根據(jù)Alk及其鹽的溶解度不同進(jìn)行分離 （1）已知成分

43、——查文獻(xiàn)選擇結(jié)晶溶劑 （2）未知成分——色譜方法進(jìn)行溶劑的選擇 2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法 首先考慮的問題： 所選溶劑pH值多少為宜？ 萃取幾次能完全？ 萃取溶劑的最佳體積？,,四、提取分離（二）分離,2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法

44、 （1）確定pH值的方法 ①緩沖紙色譜,,四、提取分離（二）分離,2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法 （1）確定pH值的方法,,四、提取分離（二）分離,2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法 （1）確定pH值的方法,,四、提取分離（二）分離,2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法 （1）確定pH值的方法,,C+,四、提取分離（二）分離,2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法 （1）確定pH值的方法,

45、,四、提取分離（二）分離,2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法 （1）確定pH值的方法 ②利用pKa值來確定pH值pKa與pH關(guān)系：,,四、提取分離（二）分離,2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法 （1）確定pH值的方法 ②利用pKa值來確定pH值,例：某Alk的pKa=8.0，用CHCl3從H2O中萃取，H2O的pH應(yīng)調(diào)多少？,pH = pKa + 2 = 8 + 2 = 10,,四、

46、提取分離（二）分離,2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法 （2）判斷分離的難易程度——萃取次數(shù),,四、提取分離（二）分離,2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法 （2）判斷分離的難易程度——萃取次數(shù),β ≥ 100 1次萃取可達(dá)90%以上 ≥ 10 萃取需10~12次 ≈ 2 需1000次以上萃?。–CD法） ≈ 1 不能分離,,四、提取分離（二）分離,2.Alk堿性不同——pH

47、梯度萃取法 （3）萃取溶劑的最佳體積——容積比（R）,例：設(shè)K1=1.3 K2=3.0 按上式計(jì)算得 R=1/2。 即，有機(jī)相與水相容積比為1:2，1份有機(jī)相與2份水相進(jìn)行萃取。,,四、提取分離（二）分離,3.色譜法⑴吸附劑：柱色譜法常用氧化鋁（偶用硅膠）；⑵展開劑：游離Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫⑶化合物極性判斷：①相似結(jié)構(gòu)：雙鍵多、含氧官能團(tuán)多——?jiǎng)t極性大②在含氧官能團(tuán)中：,,四、提取分離,

48、提取分離實(shí)例——長春堿與長春新堿,,四、提取分離,,長春花全草,(干粉80目),苯滲漉液,藥 渣,苯 液,H+/H2O,苯滲漉,pH=4,6%酒石酸水溶液萃取,過濾，氨水堿化至pH=6~7 CHCl3提,,,,,,,,,,,除水雜,除脂雜,除堿性較強(qiáng)的成分,四、提取分離,,,,,,,H2O,CHCl3,弱堿,Alk硫酸鹽,回收氯仿，蒸干溶于無水乙醇H2SO4調(diào)pH=3.8~4.1Alk沉淀,溶于H2O，氨水堿化至pH=

49、8~9 CHCl3萃取,,,,除脂雜,除水雜,精制,四、提取分離,,,,,H2O,CHCl3,,,,游離Alk,長春堿,醛基長春堿,,,,,回收氯仿,溶于苯:氯仿(1:2)液中通過Al2O3吸附柱用苯:氯仿(1:2)洗脫,色譜分離,四、提取分離,（一）提取 1.酸水提取法 2.醇類溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法（二）分離

50、 溶解性——重結(jié)晶法 堿性強(qiáng)弱——pH梯度萃取 色譜法,,本 章 內(nèi) 容,,?,五、結(jié)構(gòu)鑒定,（一）色譜法 測(cè)定理化常數(shù)（如：熔點(diǎn)），與文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照，與對(duì)照品共薄層，測(cè)定其衍生物的理化數(shù)據(jù)等。 1.薄層色譜法 2.紙色譜法,,五、結(jié)構(gòu)鑒定,（二）譜學(xué)法 紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振UV——反

51、映分子中所含共軛系統(tǒng)情況；IR——利用特征吸收峰，鑒定結(jié)構(gòu)中主要官能團(tuán)；NMR——各種技術(shù)圖譜測(cè)定結(jié)構(gòu)；MS——依據(jù)文獻(xiàn)，結(jié)合主要生物堿類型的質(zhì)譜特征進(jìn)行解析。,,1.難于裂解或由取代基或側(cè)鏈的裂解產(chǎn)生特征離子,五、結(jié)構(gòu)鑒定,生物堿MS的一般規(guī)律： 特點(diǎn)：M+或M+-1多為基峰或強(qiáng)峰。 一般觀察不到由骨架裂解產(chǎn)生的特征離子。主要包括兩大類： ①芳香體系組成分子的整體或主體結(jié)構(gòu)；

52、 如喹啉類、吖啶酮類等 ②具有環(huán)系多、分子結(jié)構(gòu)緊密的生物堿； 如苦參堿類、秋水仙堿類等,,,五、結(jié)構(gòu)鑒定,2.主要裂解受氮原子支配 主要裂解方式是以氮原子為中心的α-裂解，且多涉及骨架的裂解。 特征：基峰或強(qiáng)峰多是含氮的基團(tuán)或部分。 主要類型生物堿：金雞寧類、甾體生物堿類等。,,,五、結(jié)構(gòu)鑒定,3.主要由RDA裂解產(chǎn)生的特征離子 特點(diǎn)：裂解后產(chǎn)生

53、一對(duì)強(qiáng)的互補(bǔ)離子，由此可確定環(huán)上取代基的性質(zhì)和數(shù)目。 主要有：四氫原小檗堿類、無N-烷基取代的阿樸菲類等。 四氫原小檗堿類型的生物堿，主要從Ｃ環(huán)裂解，發(fā)生逆Diels-Alder反應(yīng)(RDA反應(yīng))。如：輪環(huán)藤酚堿（cyclanoline）的裂解過程表示如下：,,五、結(jié)構(gòu)鑒定,輪環(huán)藤酚堿（cyclanoline）的裂解過程,,,五、結(jié)構(gòu)鑒定,4.主要由芐基裂解產(chǎn)生特征離子 特點(diǎn)：同3。即裂解后產(chǎn)生一對(duì)強(qiáng)的互補(bǔ)

54、離子 如：芐基四氫異喹啉類、雙芐基四氫異喹啉類等。 如異喹啉類型中的1-苯甲基-四氫異喹啉類型的生物堿，其在裂解過程中易失去苯甲基，得到以四氫異喹啉碎片為主的強(qiáng)譜線。,,五、結(jié)構(gòu)鑒定,1-苯甲基-四氫異喹啉類型的生物堿的裂解：,,THE END,苦 參,練 習(xí) 題,,練習(xí)試題,一、選擇判斷題二、是非題三、化學(xué)鑒別題四、分析比較堿性大小五、提取分離,,一、選擇判斷題,◆用pH梯度萃取法從氯仿中分離生物堿時(shí)，

55、可順次用（ ）緩沖液萃取。 A. pH= 8~3 B. pH= 6~8 C. pH= 8~14 D. pH= 3~8,◆生物堿的鹽若從酸水中游離出來，pH應(yīng)為（ ） A. pH Pka C. pH = PKa,◆某生物堿堿性很弱，幾乎呈中性，氮原子的存在狀態(tài)可能為( )。 A.伯胺 B.仲

56、胺 C.酰胺 D.叔胺,,一、選擇判斷題,◆季銨型生物堿分離常用( )。 A. 水蒸汽蒸餾法 B. 雷氏銨鹽法 C. 升華法 D. 聚酰胺色譜法,◆生物堿沉淀反應(yīng)是利用大多數(shù)生物堿在( )條件下，與某些沉淀試劑反應(yīng)生成不溶性復(fù)鹽或絡(luò)合物沉淀。 A. 酸性水溶液 B. 堿性水溶液 C. 中性水溶液

57、 D. 親脂性有機(jī)溶劑,,一、選擇判斷題,◆Emde降解多用于( )的生物堿中C-N鏈的裂解。 A.α位有氫 B.β位有氫 C.β位無氫 D.α位無氫,◆將混合生物堿溶于有機(jī)溶劑中，以酸液pH由大→小順次萃取，可依次萃取出( )。 A.堿性由強(qiáng)→弱的生物堿 B.堿性由弱→強(qiáng)的生物堿 C.極性由弱→強(qiáng)的生物堿 D.極性由強(qiáng)→弱的生物堿,,一、選擇判斷題

58、,◆用Hofmann降解反應(yīng)鑒別生物堿基本母核時(shí)，要求結(jié)構(gòu)中( )。 A.α位有氫 B.β位有氫 C.α、β位均有氫 D.α、β位均無氫,◆生物堿的堿性強(qiáng)弱可與下列( )情況有關(guān)。 A.生物堿中N原子具有各種雜化狀態(tài) B.生物堿中N原子處于不同的化學(xué)環(huán)境 C.以上兩者均有關(guān) D.以上兩者均無關(guān),,一、選擇判斷

59、題,◆pH梯度萃取法分離生物堿時(shí)，生物堿在酸水層，應(yīng)順次調(diào)pH（ ）用氯仿萃取。 A.pH=3~8 B.pH=8~13 C.pH=1~7 D.pH=7~1,◆對(duì)生物堿進(jìn)行分離常用的吸附劑為( )。 A.活性炭 B.硅膠 C.葡聚糖凝膠 D.堿性氧化鋁,,二、是非判斷題,自然界所發(fā)現(xiàn)的生物堿都是氨基酸的代謝產(chǎn)物。季銨型生物堿可溶于水，它是各類生物堿中堿性最強(qiáng)的一類生物堿

60、。陰離子交換樹脂適用于分離生物堿類物質(zhì)。所有含N的化合物，其質(zhì)譜上的分子離子峰m/z均為奇數(shù)。生物堿一般是以游離堿的狀態(tài)存在于植物體內(nèi)。,,二、是非判斷題,某一中藥的粗浸液，用生物堿沉淀試劑檢查結(jié)果為陽性，可說明該中藥中肯定含有生物堿。某生物堿PKa=7.6，若用足夠的雷氏銨鹽使該生物堿完全沉淀，該溶液的pH值應(yīng)調(diào)節(jié)到大于PKa兩個(gè)單位（即pH=9.6)。生物堿都能被生物堿沉淀試劑所沉淀。,,三、化學(xué)方法鑒別下列各組化合物,,

61、三、化學(xué)方法鑒別下列各組化合物,,三、化學(xué)方法鑒別下列各組化合物,,三、化學(xué)方法鑒別下列各組化合物,四、比較各化合物中N原子的堿性大小,,四、比較下列各組化合物的堿性,,四、比較下列各組化合物的堿性,,四、比較下列各組化合物的堿性,,四、比較下列各組化合物的堿性,,四、比較下列各組化合物的堿性,,,五、提取分離,某中藥材中主要含有生物堿類成分，且已知在其總堿中含有如下成分：季銨堿、酚性叔胺堿、非酚性叔胺堿、水溶性雜質(zhì)、脂溶性雜質(zhì)現(xiàn)有