病理生理學(xué)缺血再灌注損傷)

1、,,1,病理生理學(xué),病理生理學(xué)（Pathophysiology） 第十二章 缺血-再灌注損傷（Ischemia-reperfusion injury）,2,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),再灌注損傷的概念（concepte）,在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion inju

2、ry）在缺血前短暫、間歇地阻斷冠狀動脈，可以減輕因長時間缺血所造成的組織損傷以及心肌梗塞的范圍，而稱之為缺血預(yù)適應(yīng)（preconditioning,3,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),再灌注損傷的概念（concepte）,在缺血后短暫、間歇地阻斷動脈供血，可減輕再灌注損傷及梗塞范圍，從而獲得與缺血預(yù)適應(yīng)相似的效果，而稱之為缺血后適應(yīng)（postconditioning）

3、,4,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),5,第一節(jié) 缺血-再灌注損傷的原因及條件,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),一、常見的原因,組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)某些新的醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用體外循環(huán)下心臟手術(shù)以及心肺復(fù)蘇等,6,人民衛(wèi)生出版社

4、 病理生理學(xué),二、常見的條件,1.缺血時間缺血時間短——恢復(fù)血供后再灌注損傷不明顯缺血時間長——恢復(fù)血供后再灌注損傷明顯2.缺血程度 側(cè)支循環(huán)易形成者 不易發(fā)生再灌注損傷盡早實(shí)施再灌注者需氧程度高 易發(fā)生再灌注損（如心、腦）,7,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),,,,二、

5、常見的條件,3.再灌注的條件再灌注壓力愈高，損傷愈嚴(yán)重適當(dāng)降低灌注液的溫度、pH值，可減輕損傷減少灌注液的 Ca2+、Na+含量，可減輕損傷,8,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),9,第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),一、自由基的作用,（一）自由基的概念自由

6、基（free radical）是外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。自由基的種類很多，可分為：,10,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),,（二）自由基的代謝,11,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),1.黃嘌呤氧化酶形成增多,12,人民衛(wèi)生出版社

7、 病理生理學(xué),（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機(jī)制,黃嘌呤氧化酶在自由基生成增多中的作用,2.中性粒細(xì)胞聚集及激活 中性粒細(xì)胞在吞噬活動時耗氧量顯著增加，所攝取的氧絕大部分經(jīng)細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶和 NADH氧化酶的催化,13,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機(jī)制,3.線粒體膜損傷,14,人民衛(wèi)

8、生出版社 病理生理學(xué),（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機(jī)制,4.兒茶酚胺增加和氧化增強(qiáng),15,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機(jī)制,,,,16,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（四）自由基引起

9、缺血-再灌注的機(jī)制,自由基對生物膜的損傷作用,1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，表現(xiàn)為（1）破壞膜的正常結(jié)構(gòu)（2）促進(jìn)自由基及其他生物活性物質(zhì)的形成（3）減少ATP生成,17,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（四）自由基引起缺血-再灌注的機(jī)制,2.蛋白質(zhì)功能抑制（1）直接作用,18,人民衛(wèi)生出版社 病理

10、生理學(xué),（四）自由基引起缺血-再灌注的機(jī)制,2.蛋白質(zhì)功能抑制（2）間接作用,19,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（四）自由基引起缺血-再灌注的機(jī)制,3.核酸及染色體破壞 主要表現(xiàn)為,20,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（四）自由基引起缺血-再灌注的機(jī)制,二、鈣超載的作用,鈣超載（calci

11、um overload）——系指各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。,21,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),二、鈣超載的作用,維持細(xì)胞內(nèi)外鈣濃度差的因素：,22,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),二、鈣超載的作用,23,人民衛(wèi)生出版社

12、 病理生理學(xué),細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖①電壓依賴性鈣通道；②細(xì)胞膜鈣泵；③Na+/Ca2+交換；④胞漿結(jié)合鈣；⑤線粒體滲透性轉(zhuǎn)導(dǎo)孔；⑥肌漿網(wǎng)；⑦細(xì)胞膜結(jié)合鈣,1.Na+-Ca2+交換異常 （1）直接激活（細(xì)胞內(nèi)高Na+對Na+/Ca2+交換體的作用） Na+/Ca2+交換蛋白的反向運(yùn)轉(zhuǎn),24,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)

13、,（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制,1.Na+-Ca2+交換異常 （2）間接激活（細(xì)胞內(nèi)高H+對Na+/Ca2+交換體的作用）,25,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制,2.蛋白激酶C（PKC）激活,26,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制,蛋白激酶C對

14、Na+/Ca2+交換蛋白的激活,3.生物膜損傷（1）細(xì)胞膜損傷（2）線粒體膜損傷（3）肌漿網(wǎng)膜損傷,27,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制,1.細(xì)胞膜損傷 2.線粒體膜損傷3.蛋白酶激活4.加重酸中毒,28,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（二）鈣超載導(dǎo)致再

15、灌注損傷的機(jī)制,三、白細(xì)胞的作用,（一）缺血-再灌注時白細(xì)胞增多的機(jī)制 1.黏附分子生成增多黏附分子——由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間黏附的一類大分子物質(zhì)的總稱，包括：,29,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),2.趨化因子生成增多組織損傷時，細(xì)胞膜磷脂降解，花生四烯酸代謝產(chǎn)物增多；如：使微循環(huán)中白細(xì)胞進(jìn)一步增加。,30,人民衛(wèi)生

16、出版社 病理生理學(xué),（一）缺血-再灌注時白細(xì)胞增多的機(jī)制,1.微血管損傷 （1）微血管血液流變學(xué)改變（2）微血管口徑的改變（3）微血管通透性增高2.細(xì)胞損傷,31,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（二）白細(xì)胞介導(dǎo)缺血-再灌注損傷的機(jī)制,再灌注損傷的基本機(jī)制,1.自由基爆發(fā)性生成 2.細(xì)胞內(nèi)

17、鈣超載3.白細(xì)胞激活其中鈣超載是不可逆損傷的共同通路。,32,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),33,第三節(jié) 缺血-再灌注損傷時器官的功能、代謝變化,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),一、心肌缺血-再灌注損傷的變化,（一）心功能變化,34,人民衛(wèi)生出版社

18、 病理生理學(xué),一、心肌缺血-再灌注損傷的變化,心肌頓抑——心肌缺血-再灌注損傷的表現(xiàn)形式之一，自由基和細(xì)胞內(nèi)鈣超載是心肌頓抑的主要機(jī)制 。,35,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖,2.再灌注性心律失常發(fā)生機(jī)制：,36,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（一）

19、心功能變化,37,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（二）心肌能量代謝變化,心肌纖維結(jié)構(gòu)破壞（出現(xiàn)嚴(yán)重收縮帶、肌絲斷裂、溶解）。線粒體極度腫脹、嵴斷裂、溶解，空泡形成、基質(zhì)內(nèi)致密物增多。,38,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（三）心肌結(jié)構(gòu)的變化,二、腦缺血-再灌注損傷的變化,（一）腦能量代謝變化,39

20、,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),游離脂肪酸,,40,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),（二）腦組織學(xué)變化,正常海馬 海馬細(xì)胞壞死 海馬細(xì)胞凋亡,1.興奮性氨基酸毒作用 2.自由基的作用 3.鈣超載的作用,41,人民衛(wèi)生出版社

21、 病理生理學(xué),（三）缺血-再灌注引起腦損傷的機(jī)制,三、其他,（一）肺缺血——再灌注損傷的改變（二）腸缺血——再灌注損傷的改變（三）腎缺血——再灌注損傷的改變（四）肝缺血——再灌注損傷的改變,42,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),43,第四節(jié) 缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ),人民衛(wèi)生出版社

22、 病理生理學(xué),缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ),一、盡早恢復(fù)血流與控制再灌注條件二、清除自由基與減輕鈣超載三、細(xì)胞保護(hù)劑與細(xì)胞抑制劑的應(yīng)用四、缺血預(yù)適應(yīng)與缺血后適應(yīng)的應(yīng)用,44,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),缺血預(yù)適應(yīng)與缺血后適應(yīng)的機(jī)制,預(yù)適應(yīng)的機(jī)制可能包括①激活PKC通路②激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）/Akt