婦科腫瘤化學(xué)治療

1、第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科,婦科腫瘤的化學(xué)治療,辛?xí)匝?手術(shù)仍處于基礎(chǔ)地位，對微小亞臨床病灶和潛在的淋巴、血行轉(zhuǎn)移無能為力。根治性手術(shù)沒能提高腫瘤病人的長期生存率，術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移為病程規(guī)律，化療補(bǔ)充手術(shù)不足，有效控制微型轉(zhuǎn)移灶和復(fù)發(fā)灶，化療與手術(shù)具有同等地位,婦科腫瘤治療模式為綜合治療,腫瘤細(xì)胞動力學(xué),1,細(xì)胞動力學(xué)參數(shù),細(xì)胞周期時間（CT） 增殖比率（PR） 倍增時間（DT）,細(xì)胞增殖周期,（細(xì)胞間期）,GO期——靜止期、暫不

2、分裂 G1期——DNA合成前期 S期——DNA合成期 G2期——DNA合成后期 M期——有絲分裂期,細(xì)胞動力學(xué)效應(yīng),細(xì)胞周期時相的特異性 產(chǎn)生效應(yīng)的大小 產(chǎn)生效應(yīng)的時間,細(xì)胞增殖與腫瘤,腫瘤細(xì)胞特征即無限增殖，擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移 暫不增殖細(xì)胞群（GO期）復(fù)發(fā)基礎(chǔ) 連續(xù)增殖細(xì)胞群（S期）化療靶點 已分化無增殖力細(xì)胞群對化療敏感度下降,2,常用的抗癌藥物,抗癌藥物的抗癌效應(yīng),抑制DNA合成，阻礙核酸代謝 直接

3、破壞DNA結(jié)構(gòu)或與DNA結(jié)合而影響功能 抑制蛋白質(zhì)合成 抑制有絲分裂,化療方案選擇原則,腫瘤：組織類型，細(xì)胞分化程度，臨床/手術(shù) 分期，減滅術(shù)后殘存病灶大小。 病人：肝、腎功/骨髓功能初治還是復(fù)發(fā)后再治。 藥物：選擇作用腫瘤不同增殖周期時相，作用 機(jī)理不同，毒性反應(yīng)不疊加的藥物。,細(xì)胞周期非特異性藥物，抗癌譜廣，通過烷基化發(fā)揮抑制DNA合成抗腫瘤效應(yīng)。 苯丁酸氮介（瘤可寧） 消瘤介（A

4、T1258） 苯丙酸氮介（馬法蘭） 六甲嘧胺 （HMM） 環(huán)磷酰胺 （CTX） 異環(huán)磷酰胺 （IFO）,烷化劑,細(xì)胞周期特異性藥物，與相應(yīng)代謝酶競爭，干擾核酸代謝。 氨甲喋呤 （MTX） 氟脲嘧啶 （5-Fu） 6-疏基嘌呤（6-MP） 溶癌呤（AT-1438） 阿糖胞苷 （Ara-c） 羥基脲 （HU） 氟鐵龍 （5-DF

5、UR）,抗代謝藥,抗癌抗生素,與DNA形成復(fù)合物而抑制腫瘤細(xì)胞分裂 更生霉素（KSM） 博萊霉素（BLM） 阿霉素（ADM） 米托蒽醌（MTZ）,植物鹼類,長春新鹼（VCR） 足葉乙甙 （VP16）長春花鹼（VLB） 紫杉醇 （Taxol）拓普替肯（TPT） 多西紫杉醇（泰索蒂）,與DNA結(jié)合形成鏈間交連，抑制DNA合成 順鉑（DDP） 鉑爾定 卡鉑（Car

6、bo） 利沙鉑定,鉑 類,激 素 類,孕激素、甲孕酮（美可治） 三苯氧胺（TAM）,3,婦科腫瘤化療種類,診斷明確后，選擇相應(yīng)有效的化療方案1-2療程/4周有效減少腫瘤負(fù)荷量，提高手術(shù)徹底性改善生存率，使沒有手術(shù)機(jī)會的患者獲得手術(shù),先期化療,全身給藥 最常用，包括口服，肌注和靜脈滴注，肌肉及靜脈用藥吸收穩(wěn)定，口服受消化道吸收因素影響，故療效不穩(wěn)定。,全身化療,理論上講為理想的化療途徑局部

7、藥物濃度高增加藥物與腫瘤接觸與滲透血循中濃度較低，減少毒副反應(yīng)可經(jīng)門靜脈吸收，治療肝轉(zhuǎn)移,腹腔化療,種植在腹腔臟器表面微小瘤灶耐藥復(fù)發(fā)，全身化療失敗控制惡性腹水產(chǎn)生二探術(shù)陽性者,治療價值局限于,腹腔嚴(yán)重粘連全腹放療史病變已超過腹腔范圍,腹腔化療禁忌癥,化學(xué)性腹膜炎感 染腸穿孔臟器損傷及腹痛,腹腔化療并發(fā)癥,嚴(yán)重粘連，影響藥物分布腫瘤過大藥物滲透能力受限局部給藥通過毛細(xì)血管進(jìn)入腫瘤藥量不足腹腔內(nèi)達(dá)到克服耐

8、藥的高劑量受限,影響化療臨床應(yīng)用因素,單 針 穿 刺 留 置 導(dǎo) 管 埋植化療泵,腹腔化療方式,鉑 類阿 霉 素阿糖胞苷5-FU 有效率為40-70%,常用藥物,實時影像引導(dǎo)下經(jīng)血管性介入的動脈灌注化療及栓塞治療已成為婦科惡性腫瘤綜合治療重要組成部分： 適應(yīng)癥： 晚期卵巢癌 各類子宮惡性腫瘤 陰 道 癌 晚期宮

9、頸癌大出血,介入性化療,克服卵巢癌耐藥性、提高化療效果可將5年生存率提高至60%無瘤生存率達(dá)24-51%選擇對化療敏感、手術(shù)基本切凈、腫瘤初治病例尚不能取代常規(guī)化療,超大劑量化療（HDC）外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）,動脈造影 盆腔A顯影，病灶定位動脈栓塞 選擇性注入栓塞物質(zhì) 阻斷腫瘤血運 控制腫瘤破裂出血 緩釋抗癌的藥物動脈灌注

10、 直接進(jìn)入腫瘤，局部高濃度,適用于高危，耐藥絨癌病例反應(yīng)率達(dá)100%，如接受過放療/手術(shù)，反應(yīng)率僅為55%,動脈灌注化療,4,卵巢癌化療,發(fā)展快、新藥問世、治療方案改進(jìn)、觀念更新早期卵巢癌化療晚期卵巢癌化療復(fù)發(fā)性卵巢癌化療卵巢生殖細(xì)胞腫瘤化療,卵巢癌化療,定義：FIGO分期I-II分類：低度危險早期卵巢癌（IA B G1 2） 高度危險早期卵巢癌（IA2，IBc ，II，G3）預(yù)后：具有高危因素患者復(fù)發(fā)危險率

11、30-40% 首次手術(shù)后五年內(nèi)死亡率25%-30%,早期上皮性卵巢癌化療,腫瘤包膜破裂 透明細(xì)胞癌腫瘤表面生長 腹腔沖洗液陽性細(xì)胞分化差（G3） 卵巢外轉(zhuǎn)移灶與周圍組織粘連,高危因素,早期低危治療組5年生存率98%非治療組5年生存率94%，無顯著差異早期高危組隨機(jī)分為兩組，5年無瘤生存率80%5年生存率 78%，81%，比較無顯著差異,研究現(xiàn)狀,分期探查手術(shù)可明確術(shù)后是否需

12、化療預(yù)后好的低危早期卵巢癌術(shù)后可不輔助化療高危早期卵巢癌需輔助化療首選 PC方案,研究提示,定 義：FIGO分期，III-IV現(xiàn) 狀：對化療中度敏感 對鉑類聯(lián)合化療反應(yīng)率70-80% 多數(shù)腫瘤會產(chǎn)生耐藥 20%-30%對化療無反應(yīng),晚期卵巢癌化療,國內(nèi)一線方案 P C 順鉑或卡鉑、環(huán)磷酰胺 PAC 順鉑或卡鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺國外一線方案

13、 P T 鉑類、紫杉醇 其中卡鉑/紫杉醇優(yōu)于順鉑/紫杉醇,化療方案的選擇,藥代動力學(xué)模型非線型藥物血漿濃度不一定與投藥計量相關(guān)延長或反復(fù)的泰素治療可增加療效,Taxol（泰素）為90年代治療卵巢癌有效藥物,美國婦科腫瘤學(xué)組（GOG）研究表明泰素/順鉑與泰素/環(huán)磷酰胺比較 復(fù)發(fā)率下降28% 死亡率下降34%,低劑量周療能在血中保持有效濃度但又低于骨髓抑制濃度（0.05μmol/L0.01μ

14、mol/L）Taxol具有獨立于微血管作用的細(xì)胞凋亡及抗血管形成增加藥物強(qiáng)度減少間隙可增加滅瘤作用,推薦泰素化療方案,基 礎(chǔ),泰素三周療法 135-175mg/m2 iv 3h d1 隔3w重復(fù)，共6個療程泰素周療法 68-70mg/m2 iv 1h d1 每周重復(fù)一次，6w完成后休息2w，共3個療程,泰素周療與三周療比較,療效相似周療毒

15、副反應(yīng)明顯減輕病人周療依從性增加,PC 方案,PAC 方案,PT 方案,休息3-4w后重復(fù),鉑類/泰素周療方案,休息2w后重復(fù),絕大多數(shù)晚期卵巢癌容易復(fù)發(fā)，并可能發(fā)展為耐藥，故治療目前趨于保守。,復(fù)發(fā)性卵巢癌化療,化療敏感型卵巢癌：臨床緩解，?；?gt;6月化療耐受型卵巢癌：初期化療有反應(yīng)，?；?lt;6月頑固性卵巢癌： 初期化療有反應(yīng)，二探陽性難治性卵巢癌： 化療期間腫瘤穩(wěn)定或進(jìn)展,類 型,無

16、論CA125是否上升，出現(xiàn)癥狀或影像學(xué)復(fù)發(fā)證據(jù)。無癥狀，但CA125上升，影像學(xué)提示病灶>2cm。出現(xiàn)癥狀， CA125上升，臨床或影像學(xué)無證據(jù)。,治療時機(jī),和美新（拓普替肯、金喜素） 異環(huán)磷酰胺（IFO） 阿霉素脂質(zhì)體 六甲嘧咹 VP16 紫杉醇 多西紫三醇（泰索蒂）,二線化療藥物,金喜素與鉑類聯(lián)合化療,拓普異構(gòu)酶I抑制劑，水溶性喜樹堿類致DNA雙鏈斷裂，殺滅腫瘤細(xì)胞，為二線化療首選藥物，對敏感型卵巢癌有效率達(dá)8

17、0%。,足葉乙甙（VP16）與鉑類聯(lián)合化療,3-4w重復(fù)，6個療程,泰索蒂與鉑類聯(lián)合化療,對鉑類耐藥的卵巢癌可有20%-30%有效率，單藥劑量100mg/m2。,為目前化療療效最佳的卵巢惡性腫瘤，卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤治療模式已發(fā)生了根本的變化，預(yù)后明顯改觀。 對化療十分敏感，化療已成為非常重要的治療手段生存率由過去的10-20%，提高到80-90%化療為生殖細(xì)胞腫瘤患者保留生育功能，提供了有效的保證。,卵巢生

18、殖細(xì)胞腫瘤化療,每3w重復(fù)，4-6個療程，被認(rèn)為金標(biāo)準(zhǔn)方案 。,一線化療方案：PEB,一線化療方案：PVB,每3w重復(fù)4-6個療程,二線化療方案：VAC,用于早期或鞏固化療，4-6個療程。治療緩解率僅為32-45%。,博萊霉素終生劑量為250mg/m2單次最大劑量不超過300mg（大體表面積者）小兒劑量不減PEB方案優(yōu)于PVB方案,注 意,化療的期限及療程 化療需要持續(xù)多久？ 什么時候停止化療？療程取決因素：

19、 分化程度 腫瘤標(biāo)記物下降情況 高危還是低危 臨床期別,子宮頸癌的化療,5,生活水平上升，性觀念變化鱗癌下降，腺癌上升對放療敏感，放射不敏感不一定手術(shù)，手術(shù)更佳治療后生活質(zhì)量保留卵巢和陰道功能尤為突出<35歲中年患者內(nèi)分泌功能，性生活，家庭生活，社會生活,宮頸癌的變化,新輔助化療,宮頸癌術(shù)前或放療前進(jìn)行化療是針對局部晚期宮頸癌制定的治療方案 術(shù)前輔助治療意義縮小瘤體，創(chuàng)造

20、手術(shù)機(jī)會降低癌細(xì)胞活力消除亞臨床病灶，減少復(fù)發(fā)提高對放療療效增加手術(shù)切除機(jī)會/條件局限于中晚期Ⅱb 聯(lián)合治療后廣泛子宮切除術(shù) Ⅲ-Ⅳ聯(lián)合治療后，少數(shù)可化療后手術(shù),全身新輔助化療，局部灌注（介入）優(yōu) 點：各期適用手術(shù)時間：停化療后2-3周,宮頸癌化療,BLP DDP 50mg/m2 iV d1 BLM 15mg iV d1 3周后重復(fù)X2 IFO 1mg/m

21、2 iV d1-5,,鱗癌 化療,PVB DDP 50mg/m2 iV d1 BLM 20mg iV d1-3 3周重復(fù) VCR 1mg/m2 iV d1,,DDP 60mg iV d1 MTX 30mg iV d2 3周重復(fù) ADM 50mg iV

22、 d3,,PAM,PM DDP 50mg/m2 iV d1,22 6周重復(fù) MMC 10mg/m2 iV d1   5-FU 1500mg iV d1 FIP IFO 38mg/m2 iV d2 6周重復(fù) DDP 90mg i

23、V d3,,,腺癌 化療,是否化療轉(zhuǎn)移病灶的比較,藥 物：5-FU，MTX 噻替派 5-FU 500mg/ 每側(cè)管推注/隔日 3-5次/療程 總療程：3個,腹膜后淋巴化療,子宮內(nèi)膜癌化療,6,適應(yīng)癥，高危，晚期，復(fù)發(fā)者 DDP 50mg/m2 CAP 或Carb

24、o 300mg/m2 ADM 50mg/m2 間隔4w CTX 500mg/m2 CTX 500mg/m2,化 療,,,CA 間隔4w,ADM 50mg/m2,CTX 500mg/m2 CAF ADM 50mg/m2 間隔4w

25、 5-FU 500mg/m2 DDP 50mg/m2 PT 或Carbo 300mg/m2 間隔4w Taxol 135mg/m2 iv,,,滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療,7,大多數(shù)葡萄胎可經(jīng)清宮治愈，但仍有部分病例可發(fā)展為侵蝕性葡萄胎。完全性葡萄胎惡變率約為10%-20%。 存在某些高危因素時，惡變率將明顯增加，可達(dá)40%-56

26、%。,葡萄胎惡變及惡變高危因素,年齡：>40歲 37% >50歲 56%血HCG>106IU/L 雜合子葡萄胎或非整倍體葡萄胎子宮體積明顯大于停經(jīng)月份黃體化囊腫（>6cm）病理以小葡萄為主，滋養(yǎng)細(xì)胞增生活躍重復(fù)性葡萄胎,預(yù)防性化療病死率3%-10%葡萄胎惡變率為5%-25%主張對有惡變傾向及高危者化療不將預(yù)防性化療作為常規(guī),預(yù)防性化療,對葡萄胎患者是否進(jìn)行預(yù)防性化療仍有不同的

27、觀點。有惡變高危因素的患者預(yù)防性化療是必要的。Kim DS (1986)隨機(jī)研究結(jié)果表明，對有高危因素的患者進(jìn)行預(yù)防性化療，惡變率從47%降至14%。Berkowitz的資料（1987）認(rèn)為對高危因素的患者予以預(yù)防性化療，惡變率從39.8%降至11%。,預(yù)防性化療及方案的選擇問題,一般采用單一藥物化療一個療程即可：5-FU 28mg/kg D1-D8 8hKSM 500ug/d D1-D5

28、 2hMTX 1.0-1.5mg/d D1,3,5,7 IMC F 0.1-0.15g.kg D2,4,6,8 IM,藥物選擇,,多途徑給藥,靜脈給藥 肺部受藥量最大→肺轉(zhuǎn)移口服給藥 腸吸收 →門V→下腔V→右心→肺 消化道/肝轉(zhuǎn)移動脈插管 肝A，頸A，子宮A，肝，腦，陰道轉(zhuǎn)移鞘內(nèi)給藥 腦，脊髓轉(zhuǎn)移,治療劑量與中毒劑量接近，用量必須達(dá)到最大耐受量，一，二程尤為重要

29、 體重>70kg 耐受能力較差，不宜加量 體重<40kg 規(guī)定范圍的高限,化療藥物劑量,5-FU靜滴 6-8h 付反應(yīng)輕MTX 靜滴 20mgx5d 付反應(yīng)不重MTX 靜滴 5mg/24h 可致死KSM 靜滴 4h為宜,給藥速度,化療常用的藥物,個體化治療 GTT病人分層個體化方案,,,VCR、5-FU、KSM及AT

30、1258聯(lián)合化療方案,注：各療程間隔為3周,,,,EMA/CO聯(lián)合化療方案,注：療程第3-7天停用化療藥物。各療程間隔時間為1周,VCR加5-FU聯(lián)合化療方案,注：各療程間隔時間為2周,,,,耐藥選擇化療方案 EMA-CO的用法,第一部分（EMA） 第1天 VP16 100mg/m2溶于200ml生理鹽水中，靜脈點滴1h

31、 更生霉素500μg，溶于30ml生理鹽水，靜注 甲氨蝶呤100mg.m2溶于30ml生理鹽水，靜注 甲氨蝶呤200mg/m2,溶于1000ml生理鹽水，靜滴12h 第2天 VP16 100mg/m2，溶于250ml生理鹽水，靜滴1h

32、 更生霉素0.5mg，溶于30ml生理鹽水，靜注 四氫葉酸15mg，肌注 從靜推甲氨蝶呤開始算起24h開始給藥，每12h1次，共2次 第3天 四氫葉酸15mg，肌注，每12h，共2次 第4至7天 休息

33、第二部分 第8天  長春新堿2.0mg，溶于生理鹽水，靜注 環(huán)磷酰胺600mg/m2，溶于300ml生理鹽水，靜滴1h,注：間隔6天開始下一療程EMA,,,化療療效評定標(biāo)準(zhǔn),8,完全緩解（CR） 病灶完全消失維持>4w部分緩解（PR） 病灶最大直徑減少>50%穩(wěn) 定（SD） 病灶縮小或增大均25%或出

34、現(xiàn)新病灶,化療療效評定,完全緩解 自判定CR至腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)時間部分緩解 自判定PR至腫瘤增大>50%時間,臨床緩解評定,施行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，殘存病灶≤2cm，術(shù)后化療6-8個療程后，腫瘤標(biāo)記物降至正常，臨床與影像檢查陰性后若干時間內(nèi)出現(xiàn)新病灶與腫瘤標(biāo)記物上升。 早期復(fù)發(fā)——規(guī)范化療停止后6個月,腫瘤復(fù)發(fā)判定,一般評價：婦檢，影像學(xué)（CT、MRI、B超） 腫瘤標(biāo)記物（CA125、CA

35、19-9、AFP）直觀評價：二探術(shù)，腹腔鏡 CA125正常中約30%-50%術(shù)中發(fā)現(xiàn)殘存或復(fù)發(fā)病灶耐藥評估：足量化療>2療程，腫瘤標(biāo)記物下降<50%，應(yīng)視為 耐藥，考慮更換方案 。,卵巢癌療效評價,化療耐藥的防治,9,50%惡性腫瘤對化療藥耐受,腫瘤的血供減少或細(xì)胞膜通適性下降 藥物在腫瘤組織內(nèi)失活 腫瘤細(xì)胞通過對酶破壞降低利用率 抗腫瘤藥物導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降,原發(fā)性耐

36、藥,化療藥物選擇不當(dāng)，間隔過長或藥量不足頻繁更換化療方案遭受藥物損害的DNA修復(fù)較快殘存耐藥細(xì)胞再增殖化療期間腫瘤細(xì)胞發(fā)生生物學(xué)突變,繼發(fā)性耐藥,腫瘤細(xì)胞倍增時間與體積大小有關(guān)，抗癌藥物對體積較大腫塊療效下降，與腫瘤負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)，足量盡早化療可有效縮短殘存腫瘤倍增時間，提高緩解率。,防治措施—— 足量早期化療,設(shè)計方案時應(yīng)選擇作用機(jī)制不同，避免毒性反應(yīng)，疊加的藥物聯(lián)合應(yīng)用，在病人骨髓、肝、腎功允許情況下按規(guī)定間隔給藥

37、。,規(guī)范聯(lián)合化療——,化療毒性反應(yīng)的防治,10,絕大多數(shù)化療藥物缺乏選擇性，治療劑量與中毒劑量接近，故骨髓抑制和消化道反應(yīng)是最常見的毒副作用。 局部毒性反應(yīng)，組織壞死，血栓性靜脈炎。,化療毒副反應(yīng)防治,骨髓抑制分度,口腔消化道潰瘍 MTX，KSM，5-Fu偽膜性腸炎 5-Fu腎臟損害 DDP出血性膀胱炎 IFO，CTX，喜樹鹼肝功損害 Carbo，MTX，6-MP，KSM,化

38、療藥物特定毒性,心肌毒性 ADM，Taxol，5-Fu 肺纖維化 BLM（250mg），MTX 神經(jīng)毒性 VCR，DDP，Taxol 血小板減少 Carbo 骨髓抑制 Carbo、金喜素、VP16 皮下壞死 VCR、ADM,化療藥物特定毒性,Taxol 用藥前，24，18，12h地塞米松8mg iv Taxol 用藥前，3

39、0ˊ苯海拉明20mg iv Taxol 用藥前，30ˊ西米替丁300mg iv 鉑類DDP用藥前水化，2500-3000ml iv 速尿20mg/m2 iv 尿量>100ml/h 減輕胃腸道反應(yīng) 胃復(fù)安20mg 西米替丁300