中國(guó)藥典2015版中的藥物的穩(wěn)定性

1、,中國(guó)藥典2015版 -李笑,藥典歷史沿革,2015版藥典簡(jiǎn)介,一部：藥材和飲片、植物油脂和提取物、成方制劑 和單味制劑等。 新增1082個(gè)、修訂517個(gè)、共計(jì)2598個(gè)。二部：化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品及放射性藥品等。 新增492個(gè)、修訂415個(gè)、不收載28種、共計(jì)2603個(gè)。三部：生物制品，新增13個(gè)、修訂105個(gè)、不收載6種、共計(jì)137個(gè)。,2015版藥

2、典簡(jiǎn)介,四部：1.制劑通則、檢驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、試劑試液和指導(dǎo)原則。 制劑通則38個(gè)、檢驗(yàn)方法240個(gè)、指導(dǎo)原則30個(gè)、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和試液試藥相關(guān)通則9個(gè)、共計(jì)317個(gè)。 2. 藥用輔料 新增137個(gè)、修訂97個(gè)、不收載2種、共計(jì)270個(gè)。,原料藥物的穩(wěn)定性 藥典通則9001,一、概述,藥

3、物的穩(wěn)定性：原料藥保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性研究的目的：考察原料藥、中間產(chǎn)品的性質(zhì)在不同環(huán)境條件（溫度、濕度、光線等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。,二、藥物穩(wěn)定性研究分類(lèi),（一）影響因素試驗(yàn) Affect factor test 又名挑戰(zhàn)性試驗(yàn)貯存條件（二）加速試驗(yàn) Accelerate

4、stability test（三）長(zhǎng)期試驗(yàn) Long term stability test,影響因素試驗(yàn)的作用,（1）了解藥物固有的穩(wěn)定性；（2）選擇合理的包裝材料和容器，確定初步的貯藏條件；（3）為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件的確定提供依據(jù)；（4）了解藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為分析方法的選擇提供依據(jù)。,,影響因素試驗(yàn)樣品的準(zhǔn)備 置適宜的容器中（稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5MM的薄層，疏松原料藥攤成≤10MM的薄

5、層；,影響因素試驗(yàn)的類(lèi)別：,高溫、高濕、光照；1. 高溫試驗(yàn)：60℃ 10天；第5、10天樣； 發(fā)生顯著性變化：40 ℃進(jìn)行試驗(yàn)； 若60℃無(wú)顯著變化，則不用進(jìn)行40 ℃試驗(yàn)。,,2.高濕試驗(yàn)： 恒濕密閉容器； 25℃、RH90%±5%、放置10天， 第5天、10天取樣； 需進(jìn)行吸濕增重試驗(yàn)； 吸濕增重5%以上：25℃、RH75%±5%； 恒濕條件：NaCL飽和溶液RH7

6、5%\KNO３飽和溶液RH92%,,3.光照試驗(yàn)： 照度4500Lx±500Lx、放置10天，第5天、10天取樣。 特別要注意樣品外觀的變化?。?！,二、藥物穩(wěn)定性研究分類(lèi),（一）影響因素試驗(yàn) Affect factor test 又名挑戰(zhàn)性試驗(yàn)貯存條件（二）加速試驗(yàn) Accelerate stability test（三）長(zhǎng)期試驗(yàn) Long term

7、stability test,,（二）加速試驗(yàn) 在超常條件下進(jìn)行的，目的是通過(guò)加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來(lái)考察藥品的穩(wěn)定性，對(duì)藥品在運(yùn)輸、保存過(guò)程中可能會(huì)遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考察，并初步預(yù)測(cè)樣品在規(guī)定的貯存條件下長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性。,,（二）加速試驗(yàn)條件：40℃±2℃、RH75% ±5%；時(shí)間：6個(gè)月；0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)；如在6個(gè)月內(nèi)試驗(yàn)不符合要求或發(fā)生

8、顯著變化， 則應(yīng)在30 ℃±2℃ 、RH75% ±5%同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。,,（二）加速試驗(yàn)的時(shí)間表ICH：人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)，是由歐盟，美國(guó)，日本的政府藥品管理部門(mén)和藥品研發(fā)生產(chǎn)部門(mén)共同發(fā)起的。ICH Q1A~F 是關(guān)于穩(wěn)定性的所有技術(shù)和要求,,（二）加速試驗(yàn)對(duì)溫度敏感的藥物（需在冰箱2-8℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60% ±5%的條件進(jìn)

9、行試驗(yàn)；需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。,二、藥物穩(wěn)定性研究分類(lèi),（一）影響因素試驗(yàn) Affect factor test 又名挑戰(zhàn)性試驗(yàn)貯存條件（二）加速試驗(yàn) Accelerate stability test（三）長(zhǎng)期試驗(yàn) Long term stability test,,（三）長(zhǎng)期試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近上市藥品規(guī)定實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使

10、用過(guò)程中的穩(wěn)定性，更能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。,,（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)條件：25℃±2℃、RH60% ±5%（也可在常溫條件下）；取樣時(shí)間：0、3、6、9、12、18、24、36、48、60.第一年每3個(gè)月末一次，第二年6個(gè)月末一次，以后每年末一次；對(duì)溫度敏感藥物在5℃±3℃；,溫濕度的確定,國(guó)際氣候帶（ICH）： 基于這種分類(lèi)，表明大約有90%

11、的全球藥品市場(chǎng)位于溫帶或亞熱帶氣候，在ICH指南指導(dǎo)原則Q1中的氣候Ⅰ、Ⅱ，已經(jīng)作為標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。,三、藥物穩(wěn)定性研究涉及的要素,（一）樣品的批次和規(guī)模影響因素試驗(yàn)采用1原料藥進(jìn)行；若試驗(yàn)結(jié)果不明確應(yīng)加試2個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品；加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)采用3批中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。,,（一）樣品的批次和規(guī)模 原料藥：合成路線、方法、步驟與生產(chǎn)規(guī)模一致，應(yīng)能滿足其穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的用量。批量應(yīng)達(dá)到中試規(guī)模的

12、要求。,,（二）、對(duì)樣品包裝的要求1.影響因素試驗(yàn)時(shí)是否帶包裝應(yīng)基于試驗(yàn)的目的， 一般先采用不帶包裝進(jìn)行試驗(yàn)。 2.加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致； 原料藥采用模擬小包裝，所用材料應(yīng)與大包裝一致,,（三）、考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置：加速。。。。。長(zhǎng)期。。。。。對(duì)環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)。,,（四）、考察項(xiàng)目的設(shè)置：根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)控要求，選取能靈敏反應(yīng)穩(wěn)定性變化趨勢(shì)的考察項(xiàng)目。包括物理、化學(xué)

13、、生物學(xué)和微生物學(xué)等； 選擇在藥品保存期間易于變化、可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目；,試驗(yàn)結(jié)果的判斷,穩(wěn)定性研究中如果發(fā)生顯著變化，則應(yīng)改變條件再進(jìn)行試驗(yàn)。,,顯著變化1.性狀如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度、晶型、水分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；2.含量測(cè)定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；3.有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；4.結(jié)晶水發(fā)生變化；,,（五）對(duì)分析方法的要求：依據(jù)已上市產(chǎn)品的信息及國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)

14、經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證；專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確性、精密度、靈敏度。,穩(wěn)定性試驗(yàn)的一般程序,試驗(yàn)前準(zhǔn)備（選批、文件、條件、檢測(cè)項(xiàng)目設(shè)置等）放入（包裝、標(biāo)簽、記錄等）日常監(jiān)控（日常登記、儀器異常登記）樣品提取,記錄的填寫(xiě)中間各次的數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)的評(píng)估（包裝，貯存，運(yùn)輸有效期等）,穩(wěn)定性期間設(shè)備（恒溫恒濕箱）故障如何處理？,1.緊急通知相應(yīng)人員或供應(yīng)商進(jìn)行處理，記錄故障現(xiàn)象。2.貯存的樣品按以下方式處理 1）啟動(dòng)備用設(shè)備 2）啟動(dòng)其他應(yīng)急措施

15、 委托有資質(zhì)的第三方負(fù)責(zé)樣品的貯存。 但 需要有委托合同。 降低貯存條件 相應(yīng)的貯存時(shí)限可相應(yīng)延長(zhǎng)，并記錄，并更新穩(wěn)定性計(jì)劃,降低貯存條件,1. 40℃/75%RH條件下的樣品可以逐步地轉(zhuǎn)移至 30℃/75%RH， 30℃/65%RH， 30℃自然環(huán)境濕度， 25℃/60%RH， 25℃自然環(huán)境濕度2. 30℃/65%RH條件下的樣品可以逐步地轉(zhuǎn)移至 30℃自然環(huán)境濕度， 25℃/60%RH，

16、 25℃自然環(huán)境濕度3. 25℃/60%RH條件下的樣品可以轉(zhuǎn)移至 25℃自然環(huán)境濕度4. 30℃/75%RH條件下的樣品可以逐步地轉(zhuǎn)移至30℃/65%RH， 30℃自然環(huán)境濕度， 25℃/60%RH， 25℃自然環(huán)境濕度,,如果穩(wěn)定性研究中長(zhǎng)期試驗(yàn)做了2年，加速試驗(yàn)是否有必要做？答：加速試驗(yàn)?zāi)芄浪阍诜羌铀贄l件下更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的化學(xué)變化，同時(shí)估測(cè)短時(shí)期內(nèi)超過(guò)正常貯存條件時(shí)對(duì)穩(wěn)定性的影響。而長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法說(shuō)明短時(shí)期內(nèi)超過(guò)正常貯存條件