clippers綜合征類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周?chē)鷱?qiáng)化癥

1、CLIPPERS綜合征,孫翠梅,概述,類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周?chē)鷱?qiáng)化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)是指在腦橋、中腦及小腦血管周?chē)粤馨图?xì)胞浸潤(rùn)為主、對(duì)類固醇激素治療有效的慢性炎性疾病。該綜合征由Pittock等于2010年首次報(bào)道，之后

2、報(bào)道陸續(xù)增多，到目前為止國(guó)外共報(bào)道40例。2013年國(guó)內(nèi)首次報(bào)道1例CLIPPERS。,CLIPPERS的神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn),約半數(shù)患者進(jìn)行了腦活體組織檢查，檢查部位有小腦、基底節(jié)、丘腦及腦橋等。所有檢查結(jié)果均顯示腦白質(zhì)、小動(dòng)脈和小靜脈血管周?chē)忻黠@淋巴細(xì)胞炎性浸潤(rùn)(包括小淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞)，偶可見(jiàn)類似肉芽腫表現(xiàn)，但卻沒(méi)有明顯的周?chē)馨图?xì)胞聚集或組織壞死。其中5例顯示軸突損傷。3例血管周?chē)蜓仔越M織間隙可見(jiàn)不同程度的

3、脫髓鞘改變，但均未見(jiàn)到孤立的脫髓鞘病灶。還有3例患者行軟腦膜的組織學(xué)檢查，均可見(jiàn)到少量的血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)。未發(fā)現(xiàn)腫瘤性疾病、組織細(xì)胞增多癥、淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病及其他疾病的特征性表現(xiàn)。,臨床特點(diǎn),CLIPPERS發(fā)病年齡分布在16～86歲，以30～60歲居多。其特征性臨床表現(xiàn)包括步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、感覺(jué)障礙和構(gòu)音障礙。其他非特異性的癥狀包括眩暈、惡心、耳鳴、聽(tīng)力下降、認(rèn)知功能障礙、味覺(jué)障礙、假性延髓性麻痹、動(dòng)作性震顫、眼

4、球震顫、痙攣性輕癱、吞咽困難、額葉釋放征等?；颊邿o(wú)體重減輕、發(fā)熱、假性腦膜炎、淋巴結(jié)腫大、葡萄膜炎、皮疹、關(guān)節(jié)炎、口腔或生殖器潰瘍等全身或局部癥狀。,CLIPPERS的神經(jīng)影像學(xué)檢查,CLIPPERS患者治療前后行頭顱MRI增強(qiáng)檢查，示腦橋血管周?chē)省昂贩邸睒影唿c(diǎn)狀強(qiáng)化病灶，部分患者病灶分布于中腦、小腦及丘腦，強(qiáng)化病灶以腦橋?yàn)橹行?，并涉及多個(gè)相鄰區(qū)域。隨著距腦橋距離的增加，相鄰病灶的數(shù)量逐漸減少，范圍也逐漸縮小。還有部分患者病灶可

5、累及基底節(jié)、內(nèi)囊、胼胝體、大腦白質(zhì)及脊髓等部位。大部分CLIPPERS患者影像學(xué)未顯示明顯占位效應(yīng)，但既往報(bào)道1例患者頭顱MRI增強(qiáng)掃描示左側(cè)腦橋及右側(cè)中腦有不對(duì)稱的點(diǎn)狀高信號(hào)影，且6個(gè)月后病灶擴(kuò)展得更加廣泛和對(duì)稱。,腦脊液檢查,CLIPPERS患者腦脊液檢查結(jié)果示腦脊液蛋白正?；蜉p度升高(0．47～1．04 g／L，正常值0．15～0．45 g／L)，細(xì)胞數(shù)正常或輕度增多[(10～27)×106／L，正常值(0～8)

6、15;106／L]，而腦脊液生化未見(jiàn)明顯異常。部分行腦脊液流式細(xì)胞學(xué)檢查的患者，腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。20．0％～37．5％的患者可在腦脊液中檢出寡克隆區(qū)帶。,其他實(shí)驗(yàn)室檢查,所有患者均通過(guò)血液學(xué)檢查排除了由感染、血管炎、副腫瘤綜合征、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、其他自身免疫性疾病及朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥等可能引起該臨床或影像學(xué)改變的病因，且沒(méi)有血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、抗神經(jīng)元抗體、血清副蛋白及腫瘤標(biāo)志物異常有意義的發(fā)現(xiàn)。部分患者行胸部CT、腹

7、部及盆腔CT、全身PET、前列腺超聲、乳腺鉬靶、x線胸片、腦血管造影術(shù)及全身鎵掃描等影像學(xué)檢查，均無(wú)陽(yáng)性有意義發(fā)現(xiàn)。少數(shù)患者行視覺(jué)誘發(fā)電位、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位及體感誘發(fā)電位，其結(jié)果均無(wú)明顯異常。,診斷,目前關(guān)于CLIPPERS的診斷沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。 (1)亞急性、漸進(jìn)性的腦干與小腦癥狀，如共濟(jì)失調(diào)，構(gòu)音障礙等； (2)MRI可見(jiàn)腦干(尤其是腦橋)、小腦典型的“胡椒粉樣”斑點(diǎn)狀或曲線狀強(qiáng)化病灶； (3)腦活檢見(jiàn)血管周?chē)黠@的T淋巴

8、細(xì)胞潤(rùn)；（4)類固醇激素治療有效； (5)排除其他可能疾病。,鑒別診斷,1．淋巴瘤樣肉芽腫病(lymphomatoid granulomatosis，LYG)： 本病罕見(jiàn)，是一種多系統(tǒng)受累的疾病，最常見(jiàn)于肺，其次是皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)。LYG可侵犯顱腦任何部位，常多發(fā)，癥狀視病變累及部位而不同。MRI上亦可見(jiàn)病變多呈長(zhǎng)T1和長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)可見(jiàn)小血管壁線狀強(qiáng)化和血管周?chē)M織點(diǎn)狀強(qiáng)化，與CLIPPERS非常相似。低

9、級(jí)別LYG經(jīng)類固醇激素治療可緩解，也可見(jiàn)復(fù)發(fā)。 因此，本病是CLIPPERS最重要的鑒別診斷，特別是當(dāng)其僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，更易混淆。確診需要病理，LYG典型鏡下表現(xiàn)CD3+小T淋巴細(xì)胞背景下散布數(shù)量可變的CD20+的大B淋巴細(xì)胞，常伴隨非典型性細(xì)胞，呈血管中心性與血管破壞性改變，原位雜交多可見(jiàn)EB病毒RNA陽(yáng)性。,鑒別診斷,2．原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous

10、 system lymphoma，PCNSL)： 常見(jiàn)于免疫缺陷者，病程進(jìn)展快。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常以血管周?chē)g隙為中心向外浸潤(rùn)生長(zhǎng)。MRI上見(jiàn)PCNSL多累及腦實(shí)質(zhì)，特別是額頂葉和胼胝體部，病灶多發(fā)，常沿中線分布，增強(qiáng)見(jiàn)均勻強(qiáng)化。 MRS有助于PCNSL診斷，常見(jiàn)Cho／NAA比值明顯升高。PCNSL對(duì)類固醇激素治療不敏感，常可見(jiàn)復(fù)發(fā)。因此對(duì)于類固醇激素治療效果不佳的疑似

11、CLIPPERS患者需考慮PCNSL可能。確診亦需病理結(jié)果。,鑒別診斷,3．神經(jīng)結(jié)節(jié)病(neurosarcoidosis)： 多呈自限性，預(yù)后良好，但易復(fù)發(fā)。最常累及顱神經(jīng)、下丘腦和垂體而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。大部分病例伴有肺部改變。神經(jīng)結(jié)節(jié)病的MRI表現(xiàn)多樣，通常是長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀或環(huán)形強(qiáng)化，病灶周?chē)捎兴[。 確診仍需病理，其特點(diǎn)為非感染的非干酪樣肉芽腫。,鑒別診斷,4．

12、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(primary angiitis of central nervous system)： 主要侵犯腦膜及腦實(shí)質(zhì)的中、小血管，其對(duì)類固醇激素敏感性不如CLIPPERS，且病變并不局限于腦橋周?chē)?。血管造影可?jiàn)多發(fā)性的血管交替狹窄與擴(kuò)展，呈“串珠樣”改變，可助鑒別。鏡下可見(jiàn)血管壁浸潤(rùn)、破壞和纖維素樣壞死。,鑒別診斷,5．Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem e

13、ncephalitis)： 本病發(fā)作前常有上呼吸道感染和腹瀉，臨床表現(xiàn)為眼肌麻痹、嗜睡或昏迷、共濟(jì)失調(diào)、頭暈、球麻痹等癥狀。多數(shù)患者存在多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病癥狀。MRI上可見(jiàn)T2高信號(hào)的斑片狀或條索狀病灶，增強(qiáng)多不強(qiáng)化，可與CLIPPERS鑒別。,鑒別診斷,6．多發(fā)性硬化(multiple sclerosis)： 為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，反復(fù)發(fā)作，病程遷延。腦脊液中?？蓹z測(cè)到寡克

14、隆區(qū)帶，類固醇激素治療多可緩解或減輕癥狀。 典型MRI上病灶多個(gè)且不對(duì)稱，往往不僅局限于腦干，腦室旁多發(fā)，其病灶長(zhǎng)軸與腦室垂直，也可有近皮質(zhì)、脊髓病灶，急性期病灶可呈開(kāi)口環(huán)形強(qiáng)化。,鑒別診斷,7．其他： 尚需與神經(jīng)白塞病，視神經(jīng)脊髓炎，組織細(xì)胞增多癥以及其他系統(tǒng)性免疫疾病(如干燥綜合征)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等鑒別。,治療與預(yù)后,CLIPPERS對(duì)類固醇激素敏感，早期大劑量類固醇激素治療效果肯定，可有效預(yù)

15、防疾病進(jìn)一步惡化，多采用甲潑尼龍1000 mg靜脈注射，連續(xù)3—5 d，病情較重的患者，可聯(lián)合免疫抑制劑治療。類固醇激素沖擊后多改口服，緩慢減量，最后小劑量維持一段時(shí)間。維持期需要的類固醇激素量尚不明確，有學(xué)者建議長(zhǎng)期(>2年)每天服用20 mg以上(含20 mg)類固醇激素可能可以預(yù)防后期復(fù)發(fā)。為了減輕類固醇激素的不良反應(yīng)，維持期也可考慮加用免疫抑制劑，目前文獻(xiàn)報(bào)道環(huán)磷酰胺、羥基氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤以及利妥昔單抗可能有效

16、。,,由于缺乏特異性的生物學(xué)標(biāo)志物，且缺乏遠(yuǎn)期隨訪研究，CLIPPERS的疾病分類學(xué)位置仍有待進(jìn)一步明確。不論其是一個(gè)獨(dú)立的疾病實(shí)體，還是一種具有異質(zhì)性病因的綜合征，神經(jīng)科醫(yī)師如了解和認(rèn)識(shí)其典型表現(xiàn)，將有助于盡早給予患者恰當(dāng)合理的免疫抑制治療，以盡可能地減少永久性神經(jīng)功能缺損，使患者獲益。同時(shí)，在作出CLIPPERS診斷之前，必須謹(jǐn)慎排除其他可能的疾病。,Fatal B-cell lymphoma following chronic l

17、ymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids.,2014 年 12 月 Radiology 第 273 卷刊登了一則病例，簡(jiǎn)要介紹如下：病史：23 歲男性，既往體健，入院前構(gòu)音困難、眩暈進(jìn)展加重、行走困難 2 個(gè)月。兒童時(shí)期診斷有視網(wǎng)膜色素變性。無(wú)先天性梅毒病史。無(wú)惡心或嘔吐、發(fā)熱、體重減輕、頭痛、畏光、癲癇、極

18、度虛弱或感覺(jué)障礙。體格檢查提示有構(gòu)音困難、視測(cè)距障礙、共濟(jì)失調(diào)。血生化及血清各項(xiàng)檢查陰性。腦脊液分析：蛋白含量↑，白細(xì)胞數(shù)↑（淋巴細(xì)胞 84%），腦脊液免疫球蛋白 G↑。腦脊液細(xì)菌、真菌學(xué)及抗酸桿菌培養(yǎng)陰性。入院時(shí)胸部、腹部、盆腔 CT 陰性。給予口服大劑量類固醇治療。 影像表現(xiàn)：入院時(shí)腦 MRI 圖 1 腦橋水平 DWI（a）及 ADC 圖（b）顯示無(wú)局灶或點(diǎn)狀彌散受限。 圖 2 同一水平 T2W（a）及 T2-FLAIR（b）

19、可見(jiàn)腦橋背側(cè)、小腦中腳內(nèi)側(cè)份及雙側(cè)小腦內(nèi)側(cè)、小腦蚓部彌漫補(bǔ)丁樣高信號(hào)。T2WI 上無(wú)點(diǎn)狀低信號(hào)。圖 3 T1WI 強(qiáng)化圖顯示腦干、小腦中腳及雙側(cè)小腦半球多發(fā)點(diǎn)狀強(qiáng)化呈血管周?chē)绞椒植迹篌w對(duì)稱。無(wú)軟腦膜強(qiáng)化。病理：患者左側(cè)小腦半球病變活檢證實(shí)為類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周?chē)鷱?qiáng)化癥病例學(xué)習(xí)：類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周?chē)鷱?qiáng)化癥（CLIPPERS 綜合征）CLIPPERS 綜合征是指在腦橋、中腦及

20、小腦血管周?chē)粤馨图?xì)胞浸潤(rùn)為主、對(duì)類固醇激素治療有效的慢性炎性疾病。國(guó)內(nèi)外報(bào)道不足 50 例, 是一種比較罕見(jiàn)的疾病。CLIPPERS 綜合征是一種組織病理學(xué)檢查提示以腦橋、中腦及小腦血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)為主的、對(duì)類固醇激素治療敏感的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，以步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、感覺(jué)障礙和構(gòu)音障礙為其主要的臨床表現(xiàn)。頭顱磁共振增強(qiáng)檢查顯示腦橋、中腦及小腦結(jié)節(jié)狀或“胡椒粉”樣高信號(hào)病灶，部分累及脊髓、基底節(jié)。腦組織活檢顯示腦橋、