眼肌麻痹卒中

1、Whipple’s disease,2003 By zhaochob,定義,Whipple病是由Tropheryma whipplei感染所致的一類疾病，以腹瀉、腹部痙攣以及腸道吸收障礙等消化道癥狀為主要表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)較少累及,背景,Whipple病是一種少見的緩解性、慢性進展性、感染性系統(tǒng)性疾病，以不明原因的發(fā)熱、多關(guān)節(jié)痛和慢性腹瀉為主要特征。其他表現(xiàn)有皮膚損害、色素層炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎、全身淋巴結(jié)病、無熱、血培養(yǎng)陰性的心內(nèi)膜

2、炎、縱膈淋巴結(jié)腫大的結(jié)節(jié)病樣綜合征6-43%的病人表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)損害，如癡呆、感覺或運動障礙、眼肌麻痹、卒中、肌陣攣、下丘腦損害等,歷史回顧,1907: Whipple報道了一名36歲的病人，表現(xiàn)為緩解-進展性多發(fā)性關(guān)節(jié)痛，隨后出現(xiàn)體重下降、咳嗽、發(fā)熱、腹瀉、低血壓、腹部浮腫、皮膚色素沉著和嚴重的貧血。該病人病理檢查的特點為關(guān)節(jié)和主動脈瓣膜的泡沫樣巨噬細胞浸潤以及腸粘膜和腸系膜淋巴結(jié)明顯的脂肪沉積，由此Whipple認為該病由脂肪代謝

3、障礙引起，將其命名為腸脂肪營養(yǎng)不良，并同時指出在淋巴結(jié)外和腸粘膜固有層處存在罕見的桿狀細菌1923：第二例Whipple病報道1947：經(jīng)口腔小腸活檢首次在病人生前明確診斷該病,歷史回顧,1949: Black-Schaffer發(fā)展了該病的診斷，證明其為系統(tǒng)性疾病且可能由感染性因素所致 他從病人小腸和其他組織以及液體標本（如心包、心肌、淋巴結(jié)、滑液、肺、腦、腦膜等）中分離的巨噬細胞中可見周期性PAS染色陽性顆粒，代表細菌的變性

4、形式巨嗜細胞所含有的PAS陽性顆粒不具有特征性，AIDS病人小腸粘膜的胞內(nèi)分支桿菌復合體也可被巨嗜細胞吞入形成PAS陽性顆粒，但其抗酸染色為陽性，而WD為陰性,歷史回顧,1952: Paulley 首次報道一名組織學證實的Whipple病病人對氯霉素有效。其他報道也證明長期使用抗菌素對本病有效，尤其是聯(lián)用青霉素和鏈霉素后口服SMZ1961: 電子顯微鏡進一步證實在巨噬細胞胞漿膜結(jié)合囊泡中有桿狀細菌1985: Keinath研究了

5、88名抗菌素有效的Whipple病病人，很多在中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)，提示需要應(yīng)用具有較強穿透血腦屏障的抗菌素1991-1992: Wilson報道Whipple桿菌是一種革蘭氏染色陽性細菌，與放線菌相似。他們采用編碼16sRNA的基因來辨析來源于Whipple病人的桿菌核苷酸序列,歷史回顧,1992: Relman證實了 Wilson的發(fā)現(xiàn)并對這種微生物做出了分類， 根據(jù)其特異性16S rRNA 序列分析，將其歸為一種新型放線菌 Rel

6、man使用PCR從Whipple病人中擴增其 16S rRNA ，但不能從其他病人中擴出進一步的 PCR研究成功證明了其他組織的損害，如心臟、外周血細胞胸膜滲出液等,Whipple病的分期,非特異期: 此期包括游走性關(guān)節(jié)痛、腹脹、低熱、食欲不振和咳嗽等非特異性癥狀，時間可持續(xù)5年以上 腹部癥狀期: 此期包括體重減退、無力、慢性腹瀉以及腹痛等，可持續(xù)10-20年全身癥狀期: 此期以脂肪瀉、惡病質(zhì)、淋巴結(jié)病、色素沉著過度、心血管、

7、肺、神經(jīng)系統(tǒng)和眼功能障礙等為特征，可持續(xù)5年，若不能及時診斷和治療，病人常可死亡,臨床特點,神經(jīng)系統(tǒng)較少累及，但有報道認為許多沒有明確神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的WD病人通過PCR檢查腦脊液陽性率高達67％文獻報道神經(jīng)系統(tǒng)受累見于10－20％的Whipple 病病人癥狀體征可以包括眼球運動障礙、共濟失調(diào)、抽搐、精神障礙、智能障礙、帕金森病、下丘腦功能障礙以及無菌性腦膜炎等其變化多端的臨床表現(xiàn)使得診斷較為困難，以下兩種運動障礙被認為是有相對特異性

8、的，但也只有20％的病人具有其中之一OMM（oculomasticatory myorhythmia）OSFM（oculo-facial-skeletal myorhythmia）消化道癥狀并非中樞神經(jīng)系統(tǒng)Whipple 病常有癥狀，大約發(fā)生于45％的病人，該病沒有特征性影像學改變，在缺乏特征性不自主運動障礙時，診斷主要依賴于合適的診斷方法，如腦脊液的病原PCR和或活檢組織的特征性細胞內(nèi)微生物,OMM和OSFM,OMM和OSFM為

9、匯聚性眼球運動（PVOs）伴有肌收縮節(jié)律的同步運動 PVOs 為1-Hz的匯聚性眼球運動 (單側(cè)或雙側(cè))，為節(jié)律性、流暢性和持續(xù)性，每一眼的晃動幅度波動在1-25度之間。眼球回復運動不會超越最初的位置 。這種眼球晃動在睡眠中也不會消失，但可減弱和不對稱。匯聚和回復運動均以相同的速度發(fā)生，與眼震不同，不伴瞳孔縮小和調(diào)節(jié)反射 節(jié)律性肌動為規(guī)則性、重復性面肌、咀嚼肌和咽喉肌收縮，頻率多為1-2HZ，可伴或不伴肢體運動。在睡眠中持續(xù)發(fā)生，需

10、與眼軟腭肌陣攣相鑒別，后者常由腦干病變所致PVOs和咀嚼肌和或面肌、咽喉肌的節(jié)律性收縮同步發(fā)生見于OMM病人，更為廣泛者累及面肌和肢體肌肉，見于OFSM病人 OMM/OFSM 合并垂直性核上性眼肌麻痹是 CNS-WD的特征性表現(xiàn)，可及時給予診斷和治療,Whipple病的診斷標準,1.確診的CNS-WD必須具有以下3條中1條：OMM 或 OSFM 組織活檢陽性 PCR陽性 如果組織學或PCR未對CNS組織進行分析，那么必須具有

11、神經(jīng)系統(tǒng)的體征，如果對CNS組織進行了分析，則不要求具備神經(jīng)系統(tǒng)體征（如非癥狀性CNS感染）,Louis ED, Lynch T, Kaufmann P, et al: Diagnostic guidelines in central nervous system Whipple's disease. Ann Neurol 1996 Oct; 40(4): 561-8,Whipple病的診斷標準,2.可能的CNS-WD必須具有

12、以下4個系統(tǒng)性癥狀中的1條和4個神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征中的1個：由不明原因所致的4個系統(tǒng)性癥狀之一: 不明原因發(fā)熱消化道癥狀 (ie,脂肪瀉、慢性腹瀉、腹痛) 慢性游走形關(guān)節(jié)痛或多關(guān)節(jié)痛不明原因淋巴結(jié)病、盜汗或不適由不明原因所致的4個系統(tǒng)性癥狀之一：核上性垂直性麻痹節(jié)律性肌陣攣 伴有精神癥狀的癡呆下丘腦損害的表現(xiàn) (自主神經(jīng)異常、不眠癥),Louis ED, Lynch T, Kaufmann P, et al: Dia

13、gnostic guidelines in central nervous system Whipple's disease. Ann Neurol 1996 Oct; 40(4): 561-8,實驗室/輔助檢查,沒有特征性影像學改變，CT和MRI可以顯示為萎縮、腦積水、伴有強化或環(huán)形強化的占位病變、其他局灶性改變（如脫髓鞘樣腦白質(zhì)病變）如果消化道癥狀較為明顯，建議行十二指腸活檢，十二指腸活檢常可通過光鏡、電鏡或PCR發(fā)現(xiàn)

14、Trophyrema whipplei 的證據(jù) 腦活檢或腦脊液PCR有助于診斷 腦活檢組織見巨嗜細胞含有PAS陽性顆粒，電鏡下可見棒狀胞內(nèi)寄生微生物 腦脊液PCR擴增編碼微生物特異性16S 核糖體RNA,治療,頭孢三嗪，ivgtt bid×2-4周復方新諾明，2片 tid，口服1－2年,有學者主張可用頭孢克肟 400mg qd替代SMZ長期口服有學者主張早期聯(lián)用鏈霉素或大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素最佳療程不詳，可參考腦脊液

15、PCR隨訪結(jié)果OMM或OSFM的控制：丙戊酸鈉 0.2-0.6 tid,WD的復發(fā),復發(fā)在WD中較為常見，大約1/3的病人在停止治療后會出現(xiàn)復發(fā) 癥狀復發(fā)通常在治療終止后幾周或幾年發(fā)生復發(fā)病人中神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀較為突出，而既往診斷為CNS-WD的病人最易復發(fā)復發(fā)病人的治療比初次發(fā)病時更難治療，有報道病人對初次使用的抗生素產(chǎn)生了耐藥性，復發(fā)率在以下病人中較高：單用抗生素者、抗生素不易通過血腦屏障和或療程不足,WD治療的終止,P