生產(chǎn)管理 委托生產(chǎn)與檢驗(yàn)

1、1,物料管理系統(tǒng)的工作標(biāo)準(zhǔn)和目標(biāo)供應(yīng)商審計(jì)內(nèi)容物料儲(chǔ)存時(shí)貨垛碼放要求物料的標(biāo)識(shí)倉(cāng)儲(chǔ)管理的原則物料倉(cāng)儲(chǔ)管理溫濕度要求包裝材料的分類、藥品包裝的作用標(biāo)簽、說(shuō)明書的管理倉(cāng)庫(kù)管理三查六對(duì)、四先出原則特殊物料倉(cāng)儲(chǔ)管理要求,上次課內(nèi)容,2,提問(wèn),常溫庫(kù)的溫濕度要求包裝材料的分類倉(cāng)庫(kù)管理三查六對(duì)四先出原則,生產(chǎn)管理 2010版GMP生產(chǎn)管理?xiàng)l款184～216條,4,,先進(jìn)性,,生產(chǎn)管理,是指在藥品制備過(guò)程中，人員從接收物料

2、，利用設(shè)備進(jìn)行工藝加工和成品包裝所涉及的所有操作過(guò)程所進(jìn)行的組織、計(jì)劃與控制,,批號(hào),用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合,5,,,,正常批號(hào),年-月流水號(hào)20110301,表示2011年3月第1批生產(chǎn)的藥品,,,,重新加工產(chǎn)品批號(hào),在原批號(hào)后加一代號(hào)，100102-R,,,,注意,生產(chǎn)批號(hào)一經(jīng)給定就具有專一性，任何人無(wú)權(quán)變動(dòng),一、生產(chǎn)文件管理,批號(hào)編制,,6,,,每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的生產(chǎn)日期,,

3、,根據(jù)起始原料投料日期確定,,,生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開(kāi)始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期,一、生產(chǎn)文件管理,7,,,,,,,,,原料藥經(jīng)最后混合具有均一性的成品為一批,滅菌制劑(包括滴眼液、注射用藥及其他需滅菌處理的制劑)以一個(gè)配液罐配制的均質(zhì)藥液，并使用同一臺(tái)滅菌設(shè)備滅菌的產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào)；當(dāng)使用數(shù)臺(tái)滅菌設(shè)備時(shí)，批號(hào)應(yīng)能表示出所用的滅菌設(shè)備,粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一

4、個(gè)批號(hào)；當(dāng)使用數(shù)臺(tái)分裝設(shè)備時(shí)，批號(hào)應(yīng)能表示出所用的設(shè)備,凍干粉針劑以同—批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào)；當(dāng)使用數(shù)臺(tái)凍干設(shè)備時(shí)，批號(hào)應(yīng)能表示出所用的凍干設(shè)備,固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所產(chǎn)生的均質(zhì)產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào)。,液體制劑(口服液、流浸膏等)以灌裝前最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào),一、生產(chǎn)文件管理,批號(hào)編制,8,,,,,,批號(hào)編制原料藥,一、生產(chǎn)文件管理,連續(xù)生產(chǎn)的

5、原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào),間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào),9,,下達(dá)生產(chǎn)指令,,生產(chǎn)部,,,倉(cāng)庫(kù),,,出庫(kù),一、生產(chǎn)準(zhǔn)備階段管理,,編制及發(fā)放生產(chǎn)指令和批生產(chǎn)記錄,,,,,化驗(yàn)室,,,,車間,,,,,領(lǐng)料,,組織生產(chǎn),,,10,,,,Description of the company’s sub contents,批生產(chǎn)記錄,,,,批包裝記錄

6、,記錄一個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品制造過(guò)程中所用原輔材料及操作的文件，包括制造過(guò)程中的細(xì)節(jié)。,記錄產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計(jì)算、生產(chǎn)過(guò)程的控制記錄及特殊問(wèn)題記錄,依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制定,11,,,,,,,,,,,,,,,表1-1 片劑壓片崗位批生產(chǎn)記錄,12,,,,,,,,,,13,,,,確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒(méi)有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物料,設(shè)

7、備處于已清潔及待用狀態(tài),檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄,01,02,03,二、生產(chǎn)前檢查,14,,,,,1,2,3,4,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,生產(chǎn)過(guò)程管理要點(diǎn),不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作,在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染,在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散,生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的

8、操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識(shí)或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號(hào)，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序,15,,,,,5,6,7,8,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,生產(chǎn)過(guò)程管理要點(diǎn),容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識(shí)應(yīng)當(dāng)清晰明了，標(biāo)識(shí)的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識(shí)上使用文字說(shuō)明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識(shí)物的狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔等）,應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域輸送至另一個(gè)區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無(wú)誤,液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封

9、、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成,軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件,16,,,,,9,10,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,生產(chǎn)過(guò)程管理要點(diǎn),每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒(méi)有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開(kāi)始前，應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。,生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入,17,,,污染原輔材料、中間產(chǎn)品或成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響,,,,三

10、、生產(chǎn)過(guò)程管理,交叉污染不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染,18,,,,,其他物質(zhì)或異物,另外的物料或產(chǎn)品,Title,微生物,引起污染原因,19,,,,,,設(shè)備與容器,內(nèi)包裝材料,原輔料,,環(huán)境,,人員,,生產(chǎn)周期,造成污染的原因,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,20,,,,,1,2,3,4,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,防止生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染措施,在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品,在采用階段性生產(chǎn)方式,設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級(jí)別不

11、同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制,生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn),21,,,,,5,6,7,8,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服,采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè),采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn),干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過(guò)濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置,防止生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染措施,22,

12、,,9,10,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,生產(chǎn)和清潔過(guò)程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；,防止生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染措施,23,,返工 重新加工 回收 要求,,,,對(duì)返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)考慮需要進(jìn)行額外相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察,,,產(chǎn)品回收需經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn)，回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期,,,制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。

13、不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，才允許返工處理。返工應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)記錄,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,24,,,,Your text in here,Your text in here,,生產(chǎn)過(guò)程中有操作人、復(fù)核人及簽名,工藝員、QA在操作控制要點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)督,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,物料的投料、稱量、計(jì)算操作管理,25,生產(chǎn)工藝及操作過(guò)程管理,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,工藝控制要點(diǎn),質(zhì)量

14、控制要點(diǎn),,三不放過(guò),不合格的原輔料不得投入生產(chǎn),不合格的中間產(chǎn)品不得流入下道工序,不合格的成品不得出廠,26,生產(chǎn)的品名規(guī)格批號(hào),品名規(guī)格批號(hào)狀態(tài),已清潔運(yùn)行中待清潔待維修,己清潔已消毒已清場(chǎng),,,,,,Text in here,生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)志,設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志,物料和容器的狀態(tài)標(biāo)志,衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,定置管理,27,,,28,按品種、批號(hào)堆放整齊，注意間距物料應(yīng)加蓋密封保存,不合格,,,,Text in

15、 here,堆放,色標(biāo),三、生產(chǎn)過(guò)程管理,中間站的管理,待驗(yàn),待驗(yàn),合格,待重新加工,29,,,不合格品的管理掛紅色不合格標(biāo)志按不合格品處理程序及時(shí)進(jìn)行處理生產(chǎn)部門提出處理意見(jiàn)，質(zhì)量部門審核，企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，規(guī)定部門執(zhí)行，填寫處理記錄,模具、篩網(wǎng)的管理建立檔案設(shè)置專存區(qū)報(bào)廢的要辦理報(bào)廢手續(xù),三、生產(chǎn)過(guò)程管理,30,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,生產(chǎn)過(guò)程中特殊物料的管理粉頭的處理合格粉頭投入下一批生產(chǎn)廢棄物的處理在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，由專

16、人收集后由物料通道傳出潔凈區(qū),31,,,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,生產(chǎn)過(guò)程中特殊物料的管理,粉頭的處理,合格粉頭投入下一批生產(chǎn)集中幾批處理注意生產(chǎn)日期問(wèn)題,廢棄物的處理,在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，由專人收集后由物料通道傳出潔凈區(qū),32,生產(chǎn)部,,查找原因,,,QA填寫兩份調(diào)查處理報(bào)告,,出庫(kù),,物料平衡核算管理,,,,立即停止生產(chǎn),,,繼續(xù)加工,,銷毀,,,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,物料平衡能夠有效避免或及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品混淆事故,確認(rèn)不影響最終質(zhì)量,,確認(rèn)影響最終

17、質(zhì)量,,,進(jìn)行返工,33,實(shí)際值    物料平衡＝　　　　×100%         　　　　 理論值 實(shí)際值為生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)際產(chǎn)出量，包括收集的優(yōu)良品量、取樣量、丟棄的不合格物料量。 理論值為按照所用的原料（或包裝材料）量，在生產(chǎn)中無(wú)任何損失或差錯(cuò)的情況下，得出的最大數(shù)量。,,34,物料衡算的目的是避免或及時(shí)發(fā)現(xiàn)差錯(cuò)與混藥的有效方法之一。每個(gè)生

18、產(chǎn)關(guān)鍵工序，都必須明確規(guī)定收率的計(jì)算方法，以及根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定的收率合格范圍。生產(chǎn)中如發(fā)現(xiàn)這一比值超出了合理的范圍，有顯著差異，則必須查明原因，在得出合理解釋。,35,,,,,1,2,3,4,要點(diǎn),包裝開(kāi)始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場(chǎng)所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無(wú)上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無(wú)關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄,在包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無(wú)誤，核對(duì)待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名

19、稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符,每一包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)和批量的生產(chǎn)狀態(tài),有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施,四、包裝過(guò)程管理,36,,,,,5,6,7,8,待用分裝容器在分裝前應(yīng)當(dāng)保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物,產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時(shí)貼簽,單獨(dú)打印或包裝過(guò)程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號(hào)或有效期）均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，

20、確保其正確無(wú)誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次,使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽，應(yīng)當(dāng)采取專門措施，防止混淆,要點(diǎn),四、包裝過(guò)程管理,37,,,,,,,9,10,11,應(yīng)當(dāng)對(duì)電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其他類似裝置的功能進(jìn)行檢查，確保其準(zhǔn)確運(yùn)行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄,包裝結(jié)束時(shí)，已打印批號(hào)的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計(jì)數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號(hào)的印刷包裝材料退庫(kù)，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行,樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還

21、，以防止產(chǎn)品混淆或污染,要點(diǎn),四、包裝過(guò)程管理,38,四、包裝過(guò)程管理,包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查內(nèi)容包裝外觀；包裝是否完整；產(chǎn)品和包裝材料是否正確；打印信息是否正確；在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。,39,,,,在線監(jiān)控裝置的功能是否正常,,,,,,,,,包裝外觀,包裝是否完整,產(chǎn)品和包裝材料是否正確,打印信息是否正確,四、包裝過(guò)程管理,包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查內(nèi)容,40,四、包裝過(guò)程管理,包裝材料和容器的管理標(biāo)簽、說(shuō)明

22、書的管理標(biāo)簽的接收與檢驗(yàn)標(biāo)簽的取樣檢驗(yàn)標(biāo)簽和說(shuō)明書的領(lǐng)取和使用,41,是指防止固體異物進(jìn)入，保護(hù)內(nèi)容物免受損壞的容器。例如，紙箱、紙盒、紙包、紙袋,是指氣體及微生物不能進(jìn)入的容器,是指液體、固體異物及水分不能進(jìn)入，可以防止藥品的風(fēng)化、潮解及蒸發(fā)的容器,,,,,,Text in here,密閉容器,氣密容器,密封容器,敞口容器,三、生產(chǎn)過(guò)程管理,容器,瓶、罐、箱等固體容納物,42,四、包裝過(guò)程管理,建立收貨、檢驗(yàn)、保管制度，建立原始

23、記錄建立包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)、抽樣及驗(yàn)收制度建立包材發(fā)放制度非消耗性的包裝容器做到定期檢查，制定有效期包裝材料容器、標(biāo)簽等應(yīng)由專人驗(yàn)收保管，有專門的房間分類存放包裝容器上貼的標(biāo)志要求內(nèi)容齊全、清晰不同產(chǎn)品的包材不能互用貨替代包材材質(zhì)變更，須經(jīng)過(guò)試驗(yàn)。,藥品包裝材料、容器管理制度主要內(nèi)容,43,,,在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，每一個(gè)生產(chǎn)階段完成后，由生產(chǎn)人員按規(guī)定的程序和方法對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中所涉及的設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料等進(jìn)行清理，以便下一

24、階段的生產(chǎn),,,防止藥品混淆、差錯(cuò)事故的發(fā)生，防止藥品之間的交叉污染,,,物料 文字材料（生產(chǎn)指令、生產(chǎn)記錄等）清潔衛(wèi)生工作各種狀態(tài)標(biāo)志等,五、清場(chǎng)管理,定義,清場(chǎng)的目的,清場(chǎng)內(nèi)容,44,狀態(tài)標(biāo)志,45,狀態(tài)標(biāo)志,46,五、清場(chǎng)管理,混淆（混藥）指一種或一種以上的其他原材料或成品與已標(biāo)明品名等的原材料或成品相混。,47,,,,制度,管理制度不健全，或執(zhí)行不力，無(wú)復(fù)核、統(tǒng)計(jì)、監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題未及時(shí)查找原因等，特別是配料、包裝等部門。

25、,,,,,,,,,物料,人員,設(shè)備,廠房,生產(chǎn)區(qū)域狹小、擁擠，同一區(qū)域有不同規(guī)格、品種、批號(hào)的藥品同時(shí)生產(chǎn),生產(chǎn)中使用的設(shè)備、容器無(wú)狀態(tài)標(biāo)志，清場(chǎng)不徹底等造成,原輔料、包裝材料、半成品、中間體等無(wú)明顯標(biāo)志，放置混亂，散裝或放在易破損的包裝中，印刷性包裝材料管理不善等造成。,生產(chǎn)人員未經(jīng)培訓(xùn)上崗，工作責(zé)任心不強(qiáng),五、清場(chǎng)管理,產(chǎn)生混淆的原因,48,,,生產(chǎn)批次的管理,,,生產(chǎn)區(qū)域?qū)Ｒ簧a(chǎn)前檢查 人員控制工序銜接合理狀態(tài)標(biāo)識(shí)明確,,

26、,五、清場(chǎng)管理,,防止混淆的措施,生產(chǎn)操作管理,加強(qiáng)責(zé)任心,49,五、清場(chǎng)管理,地面無(wú)積塵、無(wú)結(jié)垢，門窗、室內(nèi)照明燈、風(fēng)管、墻面、開(kāi)關(guān)外殼無(wú)積塵室內(nèi)不得存放與下次生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物品，生產(chǎn)廢棄物已處理，地漏、衛(wèi)生潔具已清潔消毒使用的工具、容器已清潔，無(wú)異物、無(wú)遺留物設(shè)備內(nèi)外無(wú)生產(chǎn)遺留物、無(wú)油垢非專用設(shè)備、管道、工具、容器已按規(guī)定拆洗或消毒直接接觸藥品的設(shè)備、管道、工具、容器應(yīng)每天或每批清理包裝工序更換品種或規(guī)格時(shí)，多余的標(biāo)簽、包材

27、應(yīng)全部按規(guī)定處理。,清場(chǎng)要求,50,五、清場(chǎng)管理,工序品名生產(chǎn)批號(hào)清場(chǎng)日期檢查項(xiàng)目及結(jié)果清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)查人簽名,清場(chǎng)記錄內(nèi)容,51,五、清場(chǎng)管理,清場(chǎng)檢查工藝員檢查QA復(fù)檢清場(chǎng)合格證一式兩份正本納入本次生產(chǎn)記錄副本流入下批生產(chǎn)記錄中,52,安全生產(chǎn)八字方針,安全第一,預(yù)防為主.,53,小結(jié),藥品質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的.,54,批號(hào)及批號(hào)劃分批號(hào)編制原則生產(chǎn)過(guò)程管理要點(diǎn)物料衡算包裝過(guò)程管理要點(diǎn)清場(chǎng)管理要

28、點(diǎn),小結(jié),委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn),56,委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn),2010版GMP委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)278～292條,57,要點(diǎn),委托的業(yè)務(wù)范圍委托方與受委托方職責(zé),58,,,,,,委托的業(yè)務(wù)范圍,一、生產(chǎn)文件管理,委托生產(chǎn),委托檢驗(yàn),,,委托生產(chǎn)概念委托生產(chǎn)類型委托生產(chǎn)管理規(guī)定委托生產(chǎn)申請(qǐng)流程委托生產(chǎn)申報(bào)資料委托生產(chǎn)事項(xiàng)申請(qǐng)延期申報(bào)資料,藥品委托生產(chǎn)是指合法取得藥品批準(zhǔn)證明文件的企業(yè)委托其它藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)該藥品品種的行為。 ?,

29、委托生產(chǎn)的類型? （1）產(chǎn)能不足的委托生產(chǎn)（2）異地改造委托生產(chǎn) （3）中藥前處理及提取委托生產(chǎn)（4）化學(xué)原料藥委托生產(chǎn)（5）生化原料藥委托生產(chǎn)（6）境外廠商委托生產(chǎn),疫苗制品、血液制品以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他藥品不得委托生產(chǎn)。 ? 注射劑、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治區(qū)、直轄市的藥品委托生產(chǎn)申請(qǐng)，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)受理和審批。 ?,委托生產(chǎn)申請(qǐng)流程?（1）現(xiàn)場(chǎng)考核 （2）試制

30、三批樣品 （3）現(xiàn)場(chǎng)抽樣、檢查申請(qǐng) （4）委托生產(chǎn)審批,委托生產(chǎn)申報(bào)資料?（1）委托生產(chǎn)書面申請(qǐng)報(bào)告（包括委托方和受托方的概況、委托生產(chǎn)原因、委托生產(chǎn)時(shí)限、生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)控模式等），另附《藥品委托生產(chǎn)申請(qǐng)表》(省局審批的一式2份，國(guó)家局審批的一式5份)。（2）委托方對(duì)受托方生產(chǎn)和質(zhì)量保證條件的考核情況；（3）委托方和受托方的《藥品生產(chǎn)許可證》、營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件；受托方《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件；（4）委托方擬委托

31、生產(chǎn)藥品的批準(zhǔn)證明文件復(fù)印件并附質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝。 （5）委托方擬委托生產(chǎn)藥品經(jīng)批準(zhǔn)的包裝、標(biāo)簽和使用說(shuō)明書實(shí)樣。（6）委托生產(chǎn)藥品擬采用的包裝、標(biāo)簽和使用說(shuō)明書式樣及色標(biāo)（7）委托生產(chǎn)合同（要具體規(guī)定雙方在藥品委托生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制等方面的權(quán)利和義務(wù)）。（8）受托方所在地省級(jí)藥品檢驗(yàn)所出具的連續(xù)三批產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告書。委托生產(chǎn)生物制品的，其三批樣品由本省藥品檢驗(yàn)所抽取、存封，由中國(guó)藥品生物制品檢定所負(fù)責(zé)檢驗(yàn)并出具檢驗(yàn)報(bào)告書。,原

32、委托生產(chǎn)事項(xiàng)申請(qǐng)延期申報(bào)資料?（1）申請(qǐng)延期委托生產(chǎn)書面報(bào)告（包括委托方和受托方的概況、延期委托生產(chǎn)原因、委托生產(chǎn)時(shí)限、生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)控模式等），另附《藥品委托生產(chǎn)申請(qǐng)表》(省局審批的一式2份，國(guó)家局審批的一式5份)。（2）前次批準(zhǔn)的《藥品委托生產(chǎn)批件》復(fù)印件。（3）委托方和受托方的《藥品生產(chǎn)許可證》、營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件，受托方《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件。（4）前次委托生產(chǎn)期間，生產(chǎn)、質(zhì)量情況的總結(jié)（包括每批次產(chǎn)品的質(zhì)量情

33、況）。（5）與前次《藥品委托生產(chǎn)批件》發(fā)生變化的證明文件。,,,GMP（2010年修訂）第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn) ?,第一節(jié)　原　則第二百七十八條　為確保委托生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量和委托檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性和可靠性，委托方和受托方必須簽訂書面合同，明確規(guī)定各方責(zé)任、委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項(xiàng)。第二百七十九條　委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)的所有活動(dòng)，包括在技術(shù)或其他方面擬采取的任何變更，均應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)許可和注冊(cè)的有關(guān)要求。第二節(jié)

34、　委托方第二百八十條　委托方應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方進(jìn)行評(píng)估，對(duì)受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核，確認(rèn)其具有完成受托工作的能力，并能保證符合本規(guī)范的要求。第二百八十一條　委托方應(yīng)當(dāng)向受托方提供所有必要的資料，以使受托方能夠按照藥品注冊(cè)和其他法定要求正確實(shí)施所委托的操作。委托方應(yīng)當(dāng)使受托方充分了解與產(chǎn)品或操作相關(guān)的各種問(wèn)題，包括產(chǎn)品或操作對(duì)受托方的環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員及其他物料或產(chǎn)品可能造成的危害。第二百八十二條　委托方應(yīng)當(dāng)

35、對(duì)受托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督。第二百八十三條　委托方應(yīng)當(dāng)確保物料和產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第三節(jié)　受托方第二百八十四條　受托方必須具備足夠的廠房、設(shè)備、知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)以及人員，滿足委托方所委托的生產(chǎn)或檢驗(yàn)工作的要求。第二百八十五條　受托方應(yīng)當(dāng)確保所收到委托方提供的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品適用于預(yù)定用途。第二百八十六條　受托方不得從事對(duì)委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動(dòng)。第四節(jié)　合　同第二百八十七條　委托方與受托方

36、之間簽訂的合同應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定各自的產(chǎn)品生產(chǎn)和控制職責(zé)，其中的技術(shù)性條款應(yīng)當(dāng)由具有制藥技術(shù)、檢驗(yàn)專業(yè)知識(shí)和熟悉本規(guī)范的主管人員擬訂。委托生產(chǎn)及檢驗(yàn)的各項(xiàng)工作必須符合藥品生產(chǎn)許可和藥品注冊(cè)的有關(guān)要求并經(jīng)雙方同意。第二百八十八條　合同應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行每批藥品的程序，確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊(cè)的要求完成生產(chǎn)和檢驗(yàn)。第二百八十九條　合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定何方負(fù)責(zé)物料的采購(gòu)、檢驗(yàn)、放行、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括中間控制），還應(yīng)當(dāng)規(guī)定何方負(fù)責(zé)取樣

37、和檢驗(yàn)。在委托檢驗(yàn)的情況下，合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定受托方是否在委托方的廠房?jī)?nèi)取樣。第二百九十條　合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定由受托方保存的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和發(fā)運(yùn)記錄及樣品，委托方應(yīng)當(dāng)能夠隨時(shí)調(diào)閱或檢查；出現(xiàn)投訴、懷疑產(chǎn)品有質(zhì)量缺陷或召回時(shí)，委托方應(yīng)當(dāng)能夠方便地查閱所有與評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的記錄。第二百九十一條　合同應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定委托方可以對(duì)受托方進(jìn)行檢查或現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)。第二百九十二條　委托檢驗(yàn)合同應(yīng)當(dāng)明確受托方有義務(wù)接受藥品監(jiān)督管理部門檢查。,,61,營(yíng)業(yè)執(zhí)照,藥

38、品生產(chǎn)許可證,委托方需具備的條件,,A,,B,委托產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號(hào),,D,GMP證書,,C,委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn),原則委托方和受托方必須簽訂書面合同。 明確規(guī)定各方責(zé)任、委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項(xiàng)。委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)的所有活動(dòng)，包括在技術(shù)或其他方面擬采取的任何變更，均應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)許可和注冊(cè)的有關(guān)要求。,62,,,對(duì)受托方進(jìn)行評(píng)估。對(duì)受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核，確認(rèn)其具有完成受托工作的能力，

39、并能保證符合本規(guī)范的要求。委托方須向受托方提供所有必要的資料。 三證、產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)委托方應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督。 委托方應(yīng)當(dāng)確保物料和產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,受托方必須具備足夠的廠房、設(shè)備、知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)以及人員，滿足委托方所委托的生產(chǎn)或檢驗(yàn)工作的要求。受托方應(yīng)當(dāng)確保所收到委托方提供的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品適用于預(yù)定用途。受托方不得從事對(duì)委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動(dòng)。,委托方職責(zé),受托方職責(zé),,

40、,委托生產(chǎn)評(píng)估受托方情況調(diào)查受托方企業(yè)資質(zhì)受托方質(zhì)量體系受托方情況審核審核內(nèi)容審核組織及人員審核程序委托生產(chǎn)批準(zhǔn)委托生產(chǎn)監(jiān)控委托檢驗(yàn)委托生產(chǎn)檔案,受托方企業(yè)資質(zhì)?受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)持有藥品生產(chǎn)許可證，并獲得GMP證書，委托品種須在其生產(chǎn)范圍內(nèi)。,受托方質(zhì)量體系?（1）廠房、設(shè)施、設(shè)備條件。（2）技術(shù)水平和管理水平。（3）如由受托方備料其主要原材料來(lái)源。（4）質(zhì)量保證體系。（5）人員及培訓(xùn)。（6）產(chǎn)品質(zhì)量。

41、受托企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，近三年內(nèi)無(wú)產(chǎn)品不合格質(zhì)量公告記錄和質(zhì)量事故。（7）生產(chǎn)能力。（8）企業(yè)信譽(yù)。企業(yè)信譽(yù)良好，近三年無(wú)生產(chǎn)銷售假劣藥行為處罰記錄。（9）協(xié)作態(tài)度。合作態(tài)度良好，積極改進(jìn)自身缺陷，并承諾尊重委托方知識(shí)產(chǎn)權(quán)包括商標(biāo)權(quán)，為生產(chǎn)受托產(chǎn)品改造生產(chǎn)廠房、設(shè)施、設(shè)備，并對(duì)生產(chǎn)工藝改進(jìn)。,審核內(nèi)容?對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量審核的內(nèi)容主要是產(chǎn)品質(zhì)量審核、過(guò)程質(zhì)量審核、質(zhì)量管理體系審核，即前述調(diào)查的內(nèi)容。,審核程序?（1）成立委托生產(chǎn)評(píng)審

42、小組。（2）制定委托生產(chǎn)審查方案。（3）委托生產(chǎn)審核小組成員的選擇和確定。（4）委托生產(chǎn)審核范圍和重點(diǎn)。（5）委托生產(chǎn)審核現(xiàn)場(chǎng)考察確認(rèn)程序與方法。（6）委托生產(chǎn)委托生產(chǎn)的確定及受托方需改進(jìn)項(xiàng)目及措施。,委托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)行完善技術(shù)研究工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量。 ?（1）應(yīng)開(kāi)展生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備變更對(duì)產(chǎn)品工藝影響的研究，委托方應(yīng)依據(jù)驗(yàn)證結(jié)果為受托方提供合理的生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)，以有效指導(dǎo)受托方生產(chǎn)。（2）委托方應(yīng)確保受托方提供

43、的所有產(chǎn)品和物料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或由受權(quán)人批準(zhǔn)放行。（3）產(chǎn)品工藝或檢驗(yàn)儀器發(fā)生變更后，應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證和比對(duì)，其中驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)包括鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)定量檢查或限度檢查、制劑中有效成分含量測(cè)定、溶出度、釋放度等內(nèi)容。（4）委托方應(yīng)對(duì)受托方每年生產(chǎn)的前三批藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，同時(shí)應(yīng)積累多批次產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，便于考核受托方生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性。,,,受托方應(yīng)做到下列要求按GMP要求建立完善的藥品生產(chǎn)企業(yè)管理機(jī)構(gòu)，確定每個(gè)機(jī)構(gòu)和每個(gè)管理崗位配備

44、足夠數(shù)量的管理人員與專業(yè)技術(shù)人員，生產(chǎn)部門配備具備專業(yè)技能的生產(chǎn)人員和輔助人員，確定部門和人員的職能，明確權(quán)力和責(zé)任，對(duì)人員要進(jìn)行法律法規(guī)及專業(yè)知識(shí)和專業(yè)技能培訓(xùn)和考核，對(duì)企業(yè)管理標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和操作程序的培訓(xùn)，對(duì)委托生產(chǎn)的工藝、生產(chǎn)程序、質(zhì)量要求和設(shè)備操作進(jìn)行培訓(xùn)，對(duì)人員進(jìn)行作業(yè)指導(dǎo)和監(jiān)督，并對(duì)其績(jī)效考核。按GMP要求對(duì)委托生產(chǎn)設(shè)計(jì)與研發(fā)并進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證，確保委托生產(chǎn)的產(chǎn)品符合委托方標(biāo)準(zhǔn)要求并可在符合GMP要求的廠房?jī)?nèi)能連續(xù)生產(chǎn)出符

45、合委托方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)期要求的產(chǎn)品。廠區(qū)劃分出足夠空間的生產(chǎn)區(qū)、輔助區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、行政區(qū)、生活區(qū)等，按要求建設(shè)足夠數(shù)量和空間的生產(chǎn)廠房，并對(duì)有空氣凈化區(qū)域嚴(yán)格劃分，嚴(yán)格按要求進(jìn)行建設(shè)、安裝、調(diào)試，并對(duì)設(shè)備、器件、器具和材料進(jìn)行確認(rèn)，對(duì)設(shè)備的工作過(guò)程和工藝技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。建立嚴(yán)格的物料管理標(biāo)準(zhǔn)，從供應(yīng)商審核、確定，原輔料、包裝材料 的采購(gòu)、驗(yàn)收、倉(cāng)儲(chǔ)、養(yǎng)護(hù)必須有完善的流程和標(biāo)準(zhǔn)，并得到委托方批準(zhǔn)并有確認(rèn)過(guò)程，物料和中間產(chǎn)品發(fā)放使用嚴(yán)格按生

46、產(chǎn)指令發(fā)放，退料必須有嚴(yán)格完備的手續(xù)并對(duì)物料進(jìn)行質(zhì)量確認(rèn)。,,,受托方應(yīng)做到下列要求嚴(yán)格按程序和標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)，企業(yè)的生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動(dòng)符合GMP規(guī)范要求和委托方要求。根據(jù)委托生產(chǎn)合同下達(dá)生產(chǎn)指令，準(zhǔn)備生產(chǎn)人員、生產(chǎn)文件、和物料，嚴(yán)格按生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作法及標(biāo)準(zhǔn)操作程序執(zhí)行生產(chǎn)作業(yè)，并對(duì)生產(chǎn)過(guò)程及中間產(chǎn)品、產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制、檢查、檢驗(yàn)和復(fù)核，并對(duì)每步生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量確認(rèn)，并定期對(duì)生產(chǎn)和程序和工藝進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)完成生產(chǎn)的產(chǎn)品按委托

47、方制定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，產(chǎn)品合格并經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人審核該批產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的記錄符合規(guī)范，批準(zhǔn)后方可放行。在委托生產(chǎn)全過(guò)程中注重風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，特別是從事高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的委托生產(chǎn)，在生產(chǎn)力求避免差錯(cuò)，做好糾正、預(yù)防措施，避免和減小偏差，避免污染和交叉污染的情況發(fā)生并做好所有記錄。在接受委托生產(chǎn)中，如因工藝和生產(chǎn)需要，對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料、工藝、檢驗(yàn)方法等變更時(shí)，應(yīng)報(bào)請(qǐng)委托方批準(zhǔn)并做確認(rèn)和驗(yàn)證或持續(xù)穩(wěn)定性考察。

48、按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評(píng)估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。,,,合同應(yīng)明確規(guī)定哪一方負(fù)責(zé)物料的采購(gòu)、檢驗(yàn)和放行；哪一方負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括生產(chǎn)過(guò)程控制）；哪一方負(fù)責(zé)取樣和檢驗(yàn)。如果是委托檢驗(yàn)，合同應(yīng)明確受托方是否應(yīng)去生產(chǎn)廠取樣。生產(chǎn)、檢驗(yàn)和發(fā)貨記錄及標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)由委托方保管，或可供委托方查閱。對(duì)與產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)有關(guān)的用戶投訴或懷疑質(zhì)量有問(wèn)題的任何記錄，均應(yīng)按委托方制定的缺陷產(chǎn)品和召回產(chǎn)品程序處理，并允許委托方查閱。合同中應(yīng)允許委托方參觀

49、受托方的工廠。受托方的檢驗(yàn)必須接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。合同應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行每批藥品的程序，確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊(cè)的要求完成生產(chǎn)和檢驗(yàn)。合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定何方負(fù)責(zé)物料的采購(gòu)、運(yùn)輸、保管、檢驗(yàn)、放行、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括中間控制），還應(yīng)當(dāng)規(guī)定何方負(fù)責(zé)取樣和檢驗(yàn)。在委托檢驗(yàn)的情況下，合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定受托方是否在委托方的廠房?jī)?nèi)取樣。合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定由受托方保存的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和發(fā)運(yùn)記錄及樣品，委托方應(yīng)當(dāng)能夠隨時(shí)調(diào)閱或檢查，同時(shí)批