免疫學第九章淋巴胞

1、第九章 淋巴細胞,,,授課時間： 兩個學時 目的與要求 一、T淋巴細胞 1．掌握T細胞主要表面分子的結構和生物學作用 2．掌握T細胞亞群的分類及其功能 3．掌握T細胞在胸腺內的發(fā)育過程和機制 二、Ｂ細胞 1．掌握B細胞主要表面分子的結構和生物學作用。 2．了解B細胞亞類及其特點，熟悉B細胞的發(fā)育過程。 三、自然殺傷細胞 掌握NK細胞概念，了解其作用和意義。,,重點： 1.T細胞的分化發(fā)育 2.T細胞表面標志及

2、其功能 3.B細胞表面標志及其功能 難點： 1.T細胞的分化發(fā)育,一、基本概念,免疫細胞：所有參與免疫應答或與免疫應答有關的細胞及其前體，包括造血干細胞、APC、淋巴細胞、粒細胞、肥大細胞和紅細胞。 淋巴細胞（lymphocyte）:是一群異質性的構成免疫系統(tǒng)的主要細胞，如T細胞、B細胞和NK細胞等。,,,細胞種類的鑒定依據： 不同免疫細胞及同類細胞的不同分化階段可表達不同的種類和數(shù)量的表面膜蛋白或分化抗原(CD)。

3、 分化抗原是鑒定免疫細胞種類及分化狀態(tài)的標志。,免疫細胞均由骨髓的多能干細胞發(fā)育而來。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,紅細胞 血小板 肥大細胞 中性粒細胞 巨噬細胞 樹突狀細胞 漿細胞 T細胞 NK細胞,淋巴干細胞,髓樣干細胞,多能干細胞,B細胞,二、T淋巴細胞,（一）T細胞的分化發(fā)育 T細胞來源于骨髓→在胸腺（thymus）內發(fā)育成熟→移行至外周淋巴組織→執(zhí)行特異性細胞免疫應答，參與對TD抗原

4、的體液免疫應答。,在胸腺中完成。分三個時期：1）雙陰性期：T細胞不表達CD4分子，也無CD8分子，2）雙陽性期：T細胞先表達前TCR（β鏈和α鏈前體），并誘導CD8和CD4分子。3）單陽性期：分化為帶CD4或CD8分子的T細胞，同時表達TCR及CD3，隨血流進入外周免疫器官或外周血。,,,干細胞,雙陰性T細胞,,,外周,,雙陽性T細胞,識別MHCⅠ類分子,識別MHCⅡ類分子,不識別MHC分子,,非自身反應性,自身反應性,

5、陽性選擇：雙陽性T細胞在胸腺與各類細胞（DC、Mф 等）的MHC互作，能結合且具低親和力的T細胞克隆被選擇，可分化成T細胞。與MHCⅠ分子 作用分化成CD8 TC，與MHCⅡ分子作用分化成CD4 TC。陽性選擇的意義：使成就的T細胞具有識別、結合MHC的能力，在識別抗原時顯示MHC約束性。,,陰性選擇：陽性選擇的T細胞的TCR與MHC-自身抗原肽顯示高親和力的被清除，只有顯示低或中等親和力的及無識別能力的被留下。意義：清除自身

6、反應性T細胞。不會和自身抗原起反應。,（二） 、T細胞受體,1、TCR：TCR有兩類：TCR1（γδ鏈組成，5-10%）和TCR2（ β鏈和α鏈組成，90-95%）。 α和β鏈均有三個超變區(qū)，兩個與MHC的結合槽作用，一個與抗原肽作用。TCR與CD3形成TCR-CD3復合體，借助CD3傳遞信號。CD3胞內區(qū)的免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）負責轉導TCR識別抗原的信號。,ITAM,ITAM,,TCR,細胞膜,,脂筏,,2、TCR

7、基因TCR的α、β、γ、δ鏈均由二個基因編碼，即可變區(qū)（V區(qū)）基因和恒定區(qū)（C區(qū)）基因，V區(qū)基因必須經基因重排才轉錄、表達。,胚系基因：未分化的T細胞，TCR基因由多個分隔的基因片段組成。,,,,,,,,,,,,,,,,,D1,V1,V α由V、J片段組成,,,,,,,,,,,,,,,,,,L,L,L,V (n=50),J (n=70),,,,C,5`,3`,Vβ由V、D、J片段組成,V 1,L,L,V (n=57),J 1,C1,

8、,,,,,,J 2,C2,,,,enh,enh,,基因重排：分化時V區(qū)基因由分隔的無轉錄活性的基因片段在特異性重酶的作用下連接成一個完整的\有轉錄功能 的活性基因的過程。分化的T細胞基因重排只能進行一次，表達一種TCR，具有抗原特異性。不能重排,TCR不表達，細胞被清除,V1,V α基因重排,,,,,,,,,,,,,,,,,,L,L,L,V (n=50),J (n=70),,,,C,5`,3`,,enh,,,,,,LVJC,,AAA

9、A,5`,3`,,,,,,,,,,,,,,,,,D1,Vβ基因重排,V 1,L,L,V (n=57),J 1,C1,,,,,,,J 2,C2,,,enh,,,D2,,,,,,LVDJC,5`,,AAAA,3`,,3、TCR多樣性的原因胚系基因片段的連接組合多樣性。連接不精確性：連接處可變異。重排時可隨機插入一段核苷酸片段。α、β鏈組合多樣性。,,4、其他T細胞表面標志（1） CD4和CD8分子 * 區(qū)分T細胞亞類的重要標志

10、； * CD4和CD8胞外區(qū)分別與MHC-II類和I類分子的Ig樣區(qū)結合，作為共受體（co-receptor）參與T細胞活化第一信號的產生與轉導。,,（2）協(xié)同刺激分子 * CD28/CTLA-4、CD40L、LFA-1、LFA-2通過與相應配體（B7、CD40、ICAM、LFA-3）的結合而提供T細胞活化的第二信號。 * CTLA-4與B7分子結合后，產生T細胞活化的抑制信號； * 活化的T表達CD40L與CD40結合后，向B

11、細胞提供活化信號。,（三）T細胞亞群,1．按TCR二肽鏈組成分2類 TCR?? T細胞TCR?? T細胞：已劃入固有免疫,,,,2．按CD4和CD8表達分類 （1）CD4+T細胞 * 表型：CD3+、CD4+、CD8-； * 特異性識別由MHC-II類分子提呈的抗原肽。 （2）CD8+T細胞 * 表型：CD3+、CD4-、CD8+； * 特異性識別由MHC-I類分子提呈的抗原肽。,,3

12、．按T細胞功能分類 輔助性T細胞（Th）： CD4 T細胞，分泌細胞因子，分Th1和Th2細胞 。細胞毒性T細胞（Tc）：為CD8 T細胞，主要效應細胞，可特異性殺傷靶細胞。分為Tc1和Tc2細胞,,4．按T細胞功能狀態(tài)分類 * 記憶T細胞：表達IL-2R（CD25）、CD45RO； * 初始（naive）T細胞:不表達IL-2R（CD25）、表達CD45RA；,,（四）T細胞的功能 1．CD4+ Th細胞

13、按CD4+Th細胞分泌細胞因子譜的差異分Th1和Th2 （1）Th1細胞 * 分泌IFN-γ、TNF-β等； * 主要介導細胞免疫應答； * 對Th2細胞的分化、發(fā)育與功能具有抑制作用。 * 主要參與抗腫瘤、抗病毒感染、移植排斥反應、器官特異性自身免疫病等。,,（2）Th2細胞 * 分泌IL-4、IL-10等； * 主要介導體液免疫應答； * 對Th1細胞的分化、

14、發(fā)育和功能具有抑制作用； * 主要參與I型超敏反應、器官非特異性自身免疫病。,,2．CD4+CD25+Tr細胞(regulator T cell)（1）功能：抑制CD4T和CD8T細胞 活化與增殖 （2）機制：通過直接接觸抑制；表達CTLA-4、mTGF-b分子；下調APC表面的B7分子等。,,3．CD4+CTL * 部分CD4+Th1也具有細胞毒作用 * 生物學特點： 僅在活化階段受MHC-Ⅱ類分子限制，而效應階

15、段無限制； 無抗原特異性，主要是旁觀者殺傷效應； 可能通過Fas／FasL途徑誘導細胞凋亡； 主要清除活化的APC和T細胞 負調節(jié),,4．CD8+ 殺傷性T細胞（CTL或Tc） （1）功能：特異性介導靶細胞裂解或凋亡 （2）機制：激活的CTL釋放穿孔素，導致靶細胞裂解、死亡；釋放顆粒酶，借助穿孔素的孔道進入靶細胞，靶細胞凋亡；高表達FasL，通過Fas/FasL途徑導致細胞凋亡。 5．遲發(fā)型超敏反應T細胞

16、（TDTH?。?屬Th1細胞，主要介導遲發(fā)型超敏反應。,B淋巴細胞,（一）B 細胞的分化發(fā)育過程（分兩個時期） １．抗原非依賴期（在骨髓） * 過程：祖B細胞 (VDJ/H) ?前B細胞(VJ/L;胞漿 ? 未成熟 B(mIgM) ? 成熟B (mIgM and mIgD),,* 陰性選擇（骨髓）：未成熟 B(IgM)與自身抗原結合后，被克隆清除或無能，從而形成對自身抗原的耐受。,,２．抗原依賴期（在外周淋巴器官）

17、* 過程：成熟B+抗原?活化增殖?在生發(fā)中心發(fā)育?漿細胞和記憶B * 陽性選擇（生發(fā)中心） 活化B細胞增殖 ? BCR可變區(qū)體細胞超突變 ? 突變 B細胞與FDC表面抗原高親和力結合 ? 選擇存活 ? 導致 BCR及抗體親和力成熟，抗體類型轉換，產生漿細胞和記憶B細胞,,（二）B細胞的表面標志 1. B細胞抗原受體（BCR）BCR-Igα/Igβ復合物） * 組成：膜表面Ig（BCR）與Igα、Igβ； * 作用：

18、mIg V區(qū)特異性識別抗原； Igα、Igβ轉導mIg特異性識別抗原的信號。,,H鏈胞質區(qū),H鏈可變區(qū),H鏈恒定區(qū)（C）,H鏈跨膜區(qū),,,,,,,,,,,,,L鏈可變區(qū),L鏈恒定區(qū)（C）,,,L鏈可變區(qū),L鏈恒定區(qū)（C）,,,細胞膜,,,BCR—Ig?、?,Ig?,Ig?,Ig?,Ig?,SmIg,CD79 ?,CD79 ?,,ITAM,ITAM,,,,,,,,,2、B細胞受體B細胞活化輔助受體：由CD19、CD2

19、1、CD81組成； 協(xié)同刺激分子：CD40、CD80(B7-1)/CD86(B7-2)協(xié)同刺激分子：CD40、CD80和CD86等通過與相應配體結合，提供B細胞激活的第二信號。細胞因子受體（CKR）：如IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R等 補體受體（CR）：CR1和CR2，其中CR2也是EB病毒的受體。 Fc受體（FcR）:如Fc?R II 、Fc?R等 絲裂原受體：如LPS受體、PWM受體等,,（二）B細胞亞群

20、 * 根據CD5表達與否，B細胞可分為 B-1細胞（CD5+）和B-2細胞（CD5-）。B-2細胞即通常參與體液免疫應答的B細胞。,,,,(三) B細胞的功能 1．產生抗體：中和、調理作用； 2．提呈抗原：攝取、加工、處理外源性可溶性抗原； 3．免疫調節(jié)：分泌細胞因子參與免疫調節(jié)。,三、其他免疫細胞,1、單核-巨噬細胞指血液中的單核細胞和組織中的巨噬細胞，有吞噬能力，在適應性免疫和固有免疫中均發(fā)

21、揮重要作用。,起源：骨髓干細胞—髓樣干細胞—粒、單前體細胞—單核細胞 —巨噬細胞膜分子：MHC I、II類分子、Fc受體、補體受體.多種CD（CD23CD40. CD1.CD2.CD64.CD32.CD16.CD35(C3b.CR1)生物學作用： 吞噬、殺傷作用： 抗原提呈作用： 合成、分泌多種免疫分子,起源：骨髓干細胞—髓樣干細胞—粒、單前體細胞—樹突狀細胞

22、膜分子：MHC I、II類分子、CD1、CD40、CD80、CD86生物學作用： 加工、提呈抗原 誘導T細胞分化、成熟 促進T細胞活化,2、樹突狀細胞,3、自然殺傷（natural killer，NK）細胞,起源：骨髓干細胞—淋巴干細胞—T、NK前體細胞—NK細胞膜分子：CD2、CD16、CD56、CD69、CD94、CD158生物學作用及機制： 自然殺傷過

23、程：無需抗原，可自發(fā)殺傷靶細胞（腫瘤、病毒感染細胞、真菌等）,起源：粒細胞：骨髓干細胞—髓系干細胞—粒、單前體細胞 —粒細胞 肥大細胞：骨髓干細胞—髓系干細胞—肥大細胞類型：粒細胞：中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞 肥大細胞：粘膜型、組織型作用：吞噬、殺傷 介導炎癥反應,粒細胞與肥大細胞,肥大細胞

24、的類型與特征,,特征 粘膜肥大細胞 結締組織肥大細胞組織分布 肺、腸道粘膜 皮膚、腸道粘膜下層T細胞依賴 + —顆粒超微結構

25、 旋渦型 格柵/網格型Fc?受體 +++ +胞漿內IgE + —蛋白酶

26、 類胰乳蛋白酶 類胰乳蛋白酶 類胰凝乳蛋白酶 組織胺 + ++LTC4/PGD2 2