免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥

1、1878年，Anton Weichselbaum首次描述關(guān)節(jié)炎患者存在的骨質(zhì)破壞表現(xiàn),Arthritis Res Ther 2003, 5:239-245 (DOI 10.1186/ar990),2000年， Arron等首次提出骨免疫學的概念,2000年，Arron 等首次提出骨免疫學(osteoimmunology)的概念，描述了骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)細胞之間的相互作用，免疫失調(diào)可導致骨代謝異常。,Arron JR,Choi Y. B

2、one versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-536,時至今日，免疫性疾病與骨質(zhì)流失的研究已有135年的歷史,Int Arch Allergy Immunol 2013;160:114–125,,,1878年,2013年,今天的內(nèi)容,免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的機制免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的危險因素免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨

3、質(zhì)疏松的臨床管理,骨質(zhì)疏松癥,骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis, OP）是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨?。ㄊ澜缧l(wèi)生組織，WHO）。,中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011 年),骨質(zhì)疏松癥的分類,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）老年骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）特發(fā)性骨質(zhì)疏松（包括青少年型）三類繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：指由任何影響骨代謝的疾病和/或藥物導致

4、的骨質(zhì)疏松,中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011 年),免疫性疾病患者是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松高發(fā)人群,Caspian J Intern Med 2012; 3(3): 445-446J Rheumatol, 2009, 36:1646-52.Scand J Rheumatol 2006;35:384–387Ther Adv Musculoskel Dis (2012) 4(4) 287–292,常見風濕

5、病患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率,RA：類風濕性關(guān)節(jié)炎 SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡SS：系統(tǒng)性硬化 AS：強直性脊柱炎,患者比例,類風濕性關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)流失的常見部位,一項人群數(shù)據(jù)研究比較類風濕患者與健康人群骨質(zhì)流失的部位,Arthritis Research & Therapy 2010, 12: R154.,,強直性脊柱炎患者骨質(zhì)流失的常見部位,健康對照組相比，AS組各部位骨密度均降低,注：與對照

6、組比較，*P<0.05，**P<0.001,路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1,-0.94±1.56*,骨密度值（g/cm2 , x±s),1.15±1.24,-0.37±1.16**,1.02±1.56,-0.89±1.19**,1.58±0.18,-0.33±1.48**,2.32±0.12,腰椎,股

7、骨頸,三角區(qū),股骨粗隆,,,,1,2,0,,8,,,OR: 7; 600%,OR: 1.51; 51%,風險比,,類風濕性關(guān)節(jié)炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,強制性脊柱炎,,,,,OR: 6; 500%,風險增加,風險降低,免疫性疾病患者骨折風險增加50-600%,風險增加,,,Arthritis Research & Therapy 2010, 12: R154. Cu

8、rr Rheumatol Rep (2012) 14: 224-230.,人群數(shù)據(jù)研究顯示，與健康人群相比，風濕病患者骨折風險顯著增加,,,新加坡的一項回顧性研究顯示，280例60歲以上患者髖部骨折發(fā)生后1年內(nèi),Wong MK, et al. Ann Acad Med Singapore, 2002,31(1):3-7.,,,,,輪椅24%,,臥床,9%,獨立行走 28%,,需幫助下行走39%,,椎體骨折在骨質(zhì)疏松性骨折中最為多見

9、由于缺乏骨折的常見癥狀很容易造成誤診和漏診髖部骨折因其致殘致死率高，后果最為嚴重如果骨折后未采取抗骨質(zhì)疏松藥物治療則還會有20％的患者在1年內(nèi)再次發(fā)生骨折,崔彥紅,譯. 國外醫(yī)學衛(wèi)生學分冊, 1999, 22(1): 32.,骨質(zhì)疏松性骨折的危害嚴重,骨折數(shù)量與生活質(zhì)量的關(guān)系,歐洲五維生活質(zhì)量量表,0.79,0.74,0.68,0.58,GLOW研究：10個國家17個研究中心共57141例絕經(jīng)后婦女，采用歐洲五維生活質(zhì)量量表評價骨折

10、對婦女生活質(zhì)量的影響。,Mayo Clin Proc. 2010, 85(9):806-813.,骨折進一步惡化患者的生活質(zhì)量,諾丁漢的一項研究顯示：1534例發(fā)生過骨折的女性，在之后的6年內(nèi)再次發(fā)生骨折的發(fā)病率,Elliott CA, et al.Current Research in Osteoporosis and Bone Mineral Measurement: 1990 (Ed EFJ Ring), British In

11、stitute of Radiology (BIR), London: 61,骨質(zhì)疏松骨折患者二次骨折的危險增加,今天的內(nèi)容,免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的機制免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的危險因素免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床管理,Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355,骨吸收和骨形成的平衡及其影響因素,破骨細胞活化的主要機

12、制是骨保護素系統(tǒng)平衡失調(diào),風濕病本身及糖皮質(zhì)激素導致OPG/OPGL平衡失調(diào)的機制,風濕病患者或使用糖皮質(zhì)激素后會抑制OPG并刺激OPGL，從而導致破骨細胞活性增加，骨質(zhì)流失增加。,Giustina A, et al. Front Horm Res. Basel, Karger, 2002, vol 30, pp 107-120.,,破骨細胞與免疫細胞存在共同的細胞起源,International Journal of Medical

13、 Sciences 2012; 9(9):825-832. doi: 10.7150/ijms.5180,從骨免疫學的角度理解炎癥與骨質(zhì)疏松,Arron JR,Choi Y. Bone versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-536,炎癥過程中，活化的T細胞過度表達RANKL蛋白，刺激破骨細胞分化、激活和存活，從而導致骨吸收增加； 骨保護素（OPG）可與RANKL結(jié)

14、合，從而抑制RANKL的作用。,今天的內(nèi)容,免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的機制免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的危險因素免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床管理,骨質(zhì)疏松及骨折的危險因素,免疫性疾病患者骨質(zhì)疏松及骨折的危險因素評估：,基本的骨折危險因素：如年齡、低體重指數(shù)、性別、鈣與維生素D缺乏、 生活方式等風濕病相關(guān)的危險因素：炎癥、活動受限、高劑量糖皮質(zhì)激素、維生素D缺乏（SLE

15、患者）、脊柱僵硬（AS患者）,Curr Rheumatol Rep (2012)14:224-230.,Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation,Ross, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149。 Ann Rheum Dis, 2010,69: 1415-9.,,炎癥活動是骨折風

16、險升高的重要危險因素,前列腺素類，多種激素，細胞因子，白介素類和維生素D,破骨細胞,基質(zhì)細胞/成骨細胞,細胞因子、激素、類固醇和前列腺素在破骨細胞形成過程中的作用,糖皮質(zhì)激素常用于免疫性疾病的治療,美國健康管理組織（HMO）數(shù)據(jù)庫，3031例使用相當于強的松5mg以上糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者。,Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,COPD：慢性阻塞性肺病

17、RA： 類風濕性關(guān)節(jié)炎IBD： 炎性腸病SLE： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡MS： 多發(fā)性硬化病,,,骨質(zhì)疏松是糖皮質(zhì)激素治療的最常見并發(fā)癥,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,骨質(zhì)疏松是接受糖皮質(zhì)激素治療后最常見的一個并發(fā)癥，可達26%。,26%,13%,10%,19%,20%,26%,2%,發(fā)生率 %,,Clin Rheumatol (2003) 22: 213–217,風濕病

18、本身和接受糖皮質(zhì)激素都可引起骨質(zhì)的流失。該研究中，風濕病患者的腰椎L2-4的BMD顯著低于對照組的患者。而同時接受糖皮質(zhì)激素治療的BMD則進一步下降。,免疫性疾病及糖皮質(zhì)激素是骨質(zhì)流失的主要危險因素,BMD（g/cm2）,鈣缺乏是類風濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨折的重要危險因素,血清鈣（mmol/L）,*P<0.001 vs 健康人群**P<0.01 vs 所有RA患者和健康人群,D. L. SCOTT, et al.

19、 Antnals of the Rheumatic Diseases, 1981, 40, 580-583,394例RA患者，4490例健康對照人群，2609例綜合性醫(yī)院住院患者中的評價血清鈣水平的差異，結(jié)果RA患者的血清鈣水平顯著低于健康人（P<0.001），在風濕病?？漆t(yī)院住院的RA患者，其血清鈣更低（P<0.01 vs 其他組）。,今天的內(nèi)容,免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的機制免疫性疾病

20、患者骨質(zhì)流失的危險因素免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床管理,風濕病患者骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn),視骨質(zhì)疏松程度而表現(xiàn)不同：癥狀隱匿，多數(shù)X片檢查時才發(fā)現(xiàn)并發(fā)骨質(zhì)疏松癥。部分患者訴腰背酸痛、乏力、肢體抽搐或活動困難，嚴重者有骨骼疼痛、輕微損傷即可導致骨折主要體征與原發(fā)性骨質(zhì)疏松類似：身高縮短、嚴重者脊柱后凸、駝背或胸廓畸形合并風濕病的臨床表現(xiàn),中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南

21、(討論稿). 中華醫(yī)學會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學術(shù)會議論文匯編. 2006年5月.,風濕病患者的骨健康臨床檢查,生化檢查,間接指標：血PTH 1.25(OH)D3 降鈣素骨形成指標：PICP（I型膠原羥基端延長肽） PINP（I型原膠原氨基端延長肽） BALP（骨堿磷酸酶） BG

22、P（血清骨鈣素）等 骨吸收指標：HOP（尿羥脯氨酸） PYD，DPYD（I型膠原吡啶交聯(lián)物） NTx（ N-端肽） CTx （C-端肽I型膠原） TRAP（抗酒石、酸性磷酸梅） 空腹尿鈣/肌酐比值等,骨密度測

23、量,單光子骨密度儀，雙光子骨密度儀，CT定量骨密度檢查（QCT） 定量超聲（QUS），雙能量X線骨密度吸收儀：DEXA,類風濕關(guān)節(jié)炎患者骨吸收標志物顯著升高,骨吸收標志物：吡啶諾林（Pyr），脫氧吡啶諾林（D-pyr），N-端肽（NTx），單位nmol/mmol； C-端肽I型膠原（CTx） ，單位ug/mmol與健康對照組比較，非活動期AS患者血清骨吸收標志物顯著升高，差異有顯著學意義。,Rheumatology 2000;3

24、9;742-744,與健康對照組相比，RA患者體內(nèi)骨吸收標志物顯著升高,強直性脊柱炎患者骨形成標志物--骨保護素血清水平顯著下降,The Journal of Rheunatology 2004, 31:11 Franck H j Rheumatol, 2004,31(11):2236-2241 Kim HR Rheumatology (Oxford) ,2006,45(10):1197-1200 孔維萍，閻小萍.

25、中醫(yī)正骨,2005,17(11):3-6. Bolzner C,Muller A Z Rheumatol,2003,62(5):459-467.,研究報道AS患者不論男性、女性，血清骨保護素（OPG）水平都顯著降低,骨保護素：OPG,不同性別AS患者血清骨保護素水平均下降,血清骨保護素水平（pmol/l）,Marhoffer W, Stracker H, Masoud I,et al. Ann Rheum Dis, 1995, 54

26、:5567 Yilmaz N, Dzaslan J, Clin Rheumatol, 2000,19(2):92-98..Acebes C, De la piedra C, Traba ML, et ai. Clin Chim Acta, 1999,289:99.,各組AS患者骨吸收生化指標升高,注：與正常對照相比*P<0.01,,,,AS骨質(zhì)疏松及骨量減少組BGP、BAP較對照組偏高，但沒有達到統(tǒng)計學意義（P>0

27、.05），尿D-Pyr明顯增高，與對照組比較差異具有顯著性（P<0.01）。,強直性脊柱炎患者體內(nèi)骨吸收標志物升高,,骨質(zhì)疏松的診斷和評估流程,中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.,骨質(zhì)疏松骨折的危險評估,FRAX®世界衛(wèi)生組織推薦的骨折風險預(yù)測簡易工具 ：用于計算10年發(fā)生髖部骨折的概率及任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折

28、發(fā)生概率。,年齡：骨折風險隨年齡增加而增加性別低骨密度低體重指數(shù)： ≤19 kg/m2既往脆性骨折史，尤其是髖部、尺橈骨遠端及椎體骨折史父母髖骨骨折,接受糖皮質(zhì)激素治療：任何劑量，口服三個月或更長時間抽煙過量飲酒合并其它引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病 類風濕性關(guān)節(jié)炎,FRAX®中明確的骨折的常見危險因素是：,中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜

29、志.2011;4(1):2-17.,FRAX評估風險的治療閾值,我國目前還缺乏系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟學研究，所以尚無中國依據(jù)FRAX結(jié)果計算的治療閾值。美國指南中提到FRAX®工具計算出髖部骨折概率≥3%或任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20%時，視為骨質(zhì)疏松性骨折高?；颊邭W洲一些國家的治療閾值髖部骨折概率≥5%。臨床上可參考其它國家的資料，根據(jù)個人情況酌情決定。,中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指

30、南(2011年)》.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.,今天的內(nèi)容,免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的機制免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的危險因素免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床管理,,,,Example text,Example text,Example text,控制原發(fā)病，防治糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松（GIOP）， 延緩或預(yù)防骨丟失,維持骨強度,消除跌倒因

31、素等危險因素以降低骨折發(fā)生率,風濕病患者骨質(zhì)疏松/骨折的治療目標,North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95,臨床治療目標：,積極治療風濕病是預(yù)防骨折的第一步,,CurrRheumatol Rep ( 2012) 14:224-230.,臨床研究結(jié)果顯示，充分的免疫抑制治療能預(yù)防局部和全身骨質(zhì)流失，因此，對風濕病進行理想的治療是預(yù)防骨折的第一步。,針對

32、骨質(zhì)疏松的防治策略,,,基礎(chǔ)措施,藥物,康復(fù)治療,基礎(chǔ)措施是重要的、不可缺少的藥物主要是雙膦酸鹽,康復(fù)治療是保證骨骼健康的成功措施之一,中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）,中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志 2011；4（1）：2-17,骨質(zhì)疏松骨折防治的基礎(chǔ)措施,,,調(diào)整生活方式,,富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食,,戶外活動和日照,,避免吸煙、酗酒和影響骨代謝的藥物,,預(yù)防跌倒,,加強自身和環(huán)境保護,,,骨健康基本補充劑,,

33、鈣劑,,維生素D,中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）,中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志 2011；4（1）：2-17,,,,2010年ACR《糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥防治建議》,,,,2010年中華醫(yī)學會風濕病學分會類風濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南,,2012年IOF-ECTS《糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥管理指南發(fā)展框架》,,根據(jù)患者的用藥和臨床情況,應(yīng)考慮補充鈣與維生素D對于長期接受糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者,補充鈣與維生素D可以預(yù)防骨質(zhì)丟

34、失.補充鈣與維生素D的推薦強度為A級,2008年歐洲抗風濕聯(lián)盟(EULAR)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南,患者接受任何劑量或療程（無需>3個月）糖皮質(zhì)激素治療，均推薦補充鈣 1200-1500mg/天和維生素D （證據(jù)水平A級）,在糖皮質(zhì)激素治療過程中,應(yīng)補充鈣劑和維生素D,對于骨折風險增加的患者，在啟動糖皮質(zhì)激素治療時即應(yīng)開始骨保護治療。停用糖皮質(zhì)激素時，可考慮停止骨保護治療；如果患者已接受長期糖皮質(zhì) 激素

35、治療，則應(yīng)延長骨保護時間。,中華風濕病學雜志, 2010, 14 (4):265-271. Ann Rheum Dis, 2008, 67: 195-205. American College of Rheumatology 2010Osteoporos Int, published online 21 March 2012 DOI 10. 1007/s00198-012-1958-1.,鈣和維生素D在風濕病骨質(zhì)疏松防治中的作

36、用,鈣參與機體的免疫調(diào)節(jié)作用,鈣與維生素D補充顯著提高風濕病患者骨密度,Ca+D顯著提高RA患者BMD,一項對96例RA女性患者的隨機、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果顯示，RA補充鈣（1000mg/d）與維生素D3（500IU/d）能顯著提高骨密度。,Ann Intern Med, 1996,125: 961-968.,-2%,0.72%,0.85%,-0.90%,BMD變化百分比,P=0.005,P=0.024,腰椎,股骨轉(zhuǎn)子,鈣與維生素

37、D預(yù)防糖皮質(zhì)激素治療導致的骨量流失,Buckley LM, Leib ES, Cartularo KS, et al. Ann Intern Med. 1996;125(12):961-8.,補鈣提高GC治療患者的骨密度,,腰椎,股骨轉(zhuǎn)子,美國一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，66例糖皮質(zhì)激素長期治療的類風濕性關(guān)節(jié)炎患者隨機分組，分別給予鈣劑（1000mg+VD）與安慰劑干預(yù)2年，補充鈣和維生素D顯著逆轉(zhuǎn)GC導致的骨量流失，有效預(yù)防GIO

38、P,非椎體骨折 髖部骨折,*,**,*,**,,32%,,,,,,24%,43%,29%,18月 36月 18月 36月,骨折發(fā)生率降低百分數(shù),Chapug etal. BMJ 1994;308:1081,n=3270,一項對 3270名平均年齡84±6歲（69-106）的老人進行長達36個月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，補充鈣劑組（元素鈣1.2g/日+VitD800IU/

39、日）骨折發(fā)生率顯著降低，且差異有統(tǒng)計學意義。,,,,,,,*P<0.02，**P<0.01,補充鈣與維生素D降低患者骨折發(fā)生率,8%,14%,跌倒患者比例,新發(fā)骨折跌倒的患者比例,,CaD能顯著降低骨折患者跌倒發(fā)生率,CaD能降低新發(fā)骨折跌倒的發(fā)生率,NoNOF研究*：150例髖關(guān)節(jié)骨折患者，術(shù)后7天內(nèi)入組，隨機分組接受不同的Ca和VD治療方案，或未治療組，隨訪1年，評價Ca+VD對骨骼生化標記物、骨密度以及跌倒的影響。*

40、NoNOF: Nottingham Neck of Femur Study,Age and Ageing 2004, 33: 45-51.,補充鈣與V D的額外獲益：生活質(zhì)量,抗骨質(zhì)疏松藥物治療的適應(yīng)癥,確診骨質(zhì)疏松癥患者（骨密度：T ≤ -2.5），無論是否有過骨折；骨量低下患者（骨密度：-2.5< T 值?-1.0）并存在一項以上骨疏松危險因素，無論是否有過骨折；無骨密度測定條件時，具備以下情況之一者，也需考慮藥物治療：