附件3生物制品生產(chǎn)工藝信息登記模板（征求意見稿）

1、<p>　　附件3. 生物制品生產(chǎn)工藝信息登記模板</p><p>　　申報(bào)單位參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》通則、總論、各論相關(guān)要求，并結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)工藝和檢定要求，完善制造及檢定規(guī)程，以制造及檢定規(guī)程形式提交工藝核對(duì)備案信息。制檢規(guī)程模板見附件。</p><p>　　申報(bào)單位提交工藝核對(duì)備案信息的模式有以下三種：</p><p>　　1. 申報(bào)單位已有國(guó)家批準(zhǔn)的

2、制造及檢定規(guī)程，且已批準(zhǔn)規(guī)程中所提供的信息符合附件模板要求并與實(shí)際工藝相符的，則提交已批準(zhǔn)的制造及檢定規(guī)程。</p><p>　　2. 申報(bào)單位已有國(guó)家批準(zhǔn)的制造及檢定規(guī)程，但由于歷史原因，參數(shù)不夠細(xì)化，或與實(shí)際工藝不完全一致的，則參照附件模板要求完善后提交信息完整的制造及檢定規(guī)程；同時(shí)提交已批準(zhǔn)的制造及檢定規(guī)程，并列表提供變更信息及修訂說明。</p><p>　　3. 由于歷史原因，申報(bào)

3、單位已上市產(chǎn)品未形成制造及檢定規(guī)程的，則嚴(yán)格按照現(xiàn)生產(chǎn)過程中實(shí)際采用的工藝和質(zhì)控要求，并參照附件模板提交報(bào)備的制造及檢定規(guī)程；若現(xiàn)實(shí)際生產(chǎn)工藝和質(zhì)控要求與注冊(cè)申報(bào)時(shí)提交的資料不完全一致，請(qǐng)列表提供變更信息及變更原因。</p><p><b>　　模板：</b></p><p>　　【藥品名稱】制造及檢定規(guī)程</p><p><b>　

4、　【漢語(yǔ)拼音】</b></p><p><b>　　【英文名】</b></p><p><b>　　【前言】</b></p><p>　　品種基本信息簡(jiǎn)介，包括：專有名稱、起始材料（適用時(shí)，如血漿、生物組織、變應(yīng)原等，修飾物如PEG、化學(xué)或生物毒性成分（偶聯(lián)）、放射性核素）、表達(dá)體系（菌/毒種、生產(chǎn)用培養(yǎng)基/細(xì)

5、胞基質(zhì)）、主要工藝步驟、佐劑名稱（若有）、作用和用途等。</p><p>　　預(yù)防用生物制品格式舉例：本品為×××，系用×××病毒/細(xì)菌接種××× 細(xì)胞/培養(yǎng)基，經(jīng)培養(yǎng)、收獲、濃縮、純化、滅活后，加入×××佐劑制成。含×××等輔料。不含防腐劑和抗生素。用于預(yù)防

6、15;××。</p><p>　　治療用生物制品格式舉例：本品為×××，系用×××種子（如重組工程菌、病毒、工程細(xì)胞）/原材料（如血漿、修飾物、合成物）接種××× 培養(yǎng)基//投料xxx混均，經(jīng)培養(yǎng)/提取/偶聯(lián)/合成、收獲、濃縮、純化、滅活/處理后，加入×××制成。含×

7、;××等輔料。不含防腐劑和抗生素。用于治療×××。</p><p>　　若適用，需提供藥品的其他名稱，如中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號(hào)、國(guó)外藥典收載的名稱等；提供結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、病毒顆粒等；標(biāo)明糖基化位點(diǎn)或其他轉(zhuǎn)譯后修飾及相對(duì)分子量的氨基酸序列示意圖。</p><p><b>　　1 基本要求</b&g

8、t;</p><p>　　明確生產(chǎn)和檢定用設(shè)施、原材料及輔料、水、器具等所遵循的規(guī)范，如國(guó)內(nèi)外GMP、藥典等。</p><p>　　格式舉例：生產(chǎn)和檢定用設(shè)施、原材料及輔料、水、器具等應(yīng)符合×××要求。</p><p><b>　　2 制造</b></p><p>　　2.1生產(chǎn)用（工程）

9、細(xì)胞（若適用）</p><p>　　2.1.1名稱及來源</p><p>　　格式舉例：生產(chǎn)用（工程）細(xì)胞為×××細(xì)胞，購(gòu)自×××/由×××建立。若適用，需介紹其遺傳特性。</p><p>　　2.1.2 細(xì)胞庫(kù)的構(gòu)建</p><p>　　描述細(xì)胞庫(kù)系建

10、立及管理情況，明確各級(jí)細(xì)胞及生產(chǎn)用細(xì)胞的具體代次、建庫(kù)規(guī)模和限傳代次。</p><p>　　2.1.3 細(xì)胞庫(kù)的檢定</p><p>　　逐條明確檢定項(xiàng)目名稱、方法出處、合格標(biāo)準(zhǔn)（如按《歐洲藥典》×××/《中國(guó)藥典》2015年版四部通則1101檢查/公司內(nèi)部檢測(cè)方法，應(yīng)×××）。非《中國(guó)藥典》收載方法，應(yīng)在正文或附錄中對(duì)方法進(jìn)行簡(jiǎn)

11、單描述。企業(yè)自建質(zhì)控方法應(yīng)將SOP納入附錄。</p><p>　　2.1.4 細(xì)胞庫(kù)保存</p><p><b>　　應(yīng)明確保存條件。</b></p><p><b>　　2.2 毒種/菌種</b></p><p>　　2.2.1名稱及來源</p><p>　　格式舉例：生產(chǎn)

12、用毒種/菌種為×××，購(gòu)自×××/由×××建立。若進(jìn)行了改造，需描述改造原理、過程等。</p><p>　　2.2.2 種子批的建立</p><p>　　描述種子庫(kù)建立及管理情況，明確各級(jí)種子及疫苗的具體代次、建庫(kù)規(guī)模和限傳代次。</p><p>　　2.2.3 種子批檢定&l

13、t;/p><p>　　逐條明確檢定項(xiàng)目名稱、方法出處、合格標(biāo)準(zhǔn)（如按《歐洲藥典》×××/《中國(guó)藥典》2015年版四部通則1101檢查/公司內(nèi)部檢測(cè)方法，應(yīng)×××）。非《中國(guó)藥典》收載方法，應(yīng)在正文或附錄中對(duì)方法進(jìn)行簡(jiǎn)單描述。企業(yè)自建質(zhì)控方法應(yīng)將SOP納入附錄。</p><p>　　2.2.4毒種/菌種保存</p><

14、;p><b>　　應(yīng)明確保存條件。</b></p><p><b>　　2.3生產(chǎn)用原材料</b></p><p>　　對(duì)生產(chǎn)用毒種/菌種、細(xì)胞之外的其他原材料，需提供原材料的名稱、來源、級(jí)別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。對(duì)關(guān)鍵原材料，如血漿及成分、變應(yīng)原、修飾物/合成物（如PEG、脂肪鏈、糖鏈等）、毒素、放射性核素、化學(xué)小分子毒素、其他生物材料（如酶、抗

15、體、組織提取物）等，需特別關(guān)注以下幾點(diǎn)：</p><p>　　2.3.1名稱及來源</p><p>　　格式舉例：生產(chǎn)用材料為×××，購(gòu)自×××/由×××標(biāo)準(zhǔn)控制。若適用，需介紹其特殊的屬性（感染性、放射性、毒性等）。</p><p>　　2.3.2 材料的來源及篩查</

16、p><p>　　提供材料的來源及質(zhì)控，如無菌/微生物限度、感染性標(biāo)志物、效價(jià)、毒性、生物安全性等特殊控制要求；若適用，需提供材料滿足生產(chǎn)要求的信息。人和動(dòng)物來源的生物材料，應(yīng)符合中國(guó)藥典和國(guó)家相關(guān)規(guī)定，如牛血清應(yīng)來源于無瘋牛病地區(qū)的健康牛群，人血白蛋白應(yīng)符合國(guó)家對(duì)血液制品有關(guān)管理規(guī)定，無血清培養(yǎng)基若添加轉(zhuǎn)鐵蛋白、胰島素、生長(zhǎng)因子等生物材料，應(yīng)對(duì)其可能引入的潛在外源因子進(jìn)行評(píng)估。</p><p>

17、;<b>　　2.3.3檢定</b></p><p>　　逐條明確檢定項(xiàng)目名稱、方法出處、合格標(biāo)準(zhǔn)（如按《歐洲藥典》×××/《中國(guó)藥典》2015年版四部通則1101檢查/公司內(nèi)部檢測(cè)方法，應(yīng)×××）。非《中國(guó)藥典》收載方法，應(yīng)在正文或附錄中對(duì)方法進(jìn)行簡(jiǎn)單描述。企業(yè)自建質(zhì)控方法應(yīng)將SOP納入附錄。</p><p&g

18、t;　　2.3.4原材料保存</p><p>　　應(yīng)明確保存條件。特殊控制要求，如血漿及成分、放射性核素、生物毒素等應(yīng)明確相關(guān)要求。</p><p><b>　　2.4原液</b></p><p>　　按照工藝流程逐項(xiàng)描述工藝操作、過程控制、中間產(chǎn)物檢定、中間產(chǎn)物保存等步驟，工藝步驟描述中應(yīng)納入生產(chǎn)規(guī)模、全部的關(guān)鍵工藝參數(shù)，并酌情考慮納入部分主

19、要工藝參數(shù)和內(nèi)控指標(biāo)。特別關(guān)注以下幾點(diǎn)：</p><p><b>　　疫苗產(chǎn)品：</b></p><p>　　（1）聯(lián)合疫苗，應(yīng)將各型原液制造及檢定要求作為成品制造和檢定規(guī)程附錄。多價(jià)疫苗，可根據(jù)工藝類似程度統(tǒng)一描述或在附錄中分開描述各型的主要工藝參數(shù)。</p><p>　　（2）涉及細(xì)胞培養(yǎng)的疫苗，應(yīng)交待細(xì)胞制備及對(duì)照細(xì)胞培養(yǎng)、檢定情況。&l

20、t;/p><p>　　生產(chǎn)用細(xì)胞制備方面，應(yīng)明確從工作細(xì)胞開啟到接種前的細(xì)胞培養(yǎng)傳代過程、主要操作參數(shù)及控制范圍，如培養(yǎng)溫度、pH、溶氧、培養(yǎng)時(shí)間、微載體濃度、攪拌速度、擴(kuò)增次數(shù)、傳代比例、傳代周期、代次、培養(yǎng)規(guī)模、細(xì)胞群體倍增水平、細(xì)胞密度、工序暫停時(shí)間、誘導(dǎo)表達(dá)時(shí)間、誘導(dǎo)劑濃度等。</p><p>　　關(guān)于對(duì)照細(xì)胞，應(yīng)明確培養(yǎng)容器、培養(yǎng)條件、檢定項(xiàng)目。</p><p&g

21、t;　　（3）明確培養(yǎng)基/培養(yǎng)液中血清、抗生素及其他添加成分的使用情況，培養(yǎng)基/培養(yǎng)液的組分及制備應(yīng)納入規(guī)程附錄。</p><p>　?。?）明確菌/毒種擴(kuò)增、收獲、有效成分分離及純化等每步工藝的名稱、主要操作參數(shù)及控制范圍。如病毒接種的MOI及培養(yǎng)的主要工藝參數(shù)；層析純化工藝介質(zhì)類型及層析柱相關(guān)主要參數(shù)，樣品上樣、平衡、洗脫等步驟的主要工藝參數(shù)，收峰條件/收集范圍等；濾器或超濾膜截留值、使用緩沖液組分等；滅活或

22、裂解工藝中的總蛋白濃度、滅活劑/裂解劑濃度和滅活/裂解時(shí)間；病毒樣顆粒解聚和重聚的主要工藝參數(shù)；多糖類疫苗及多糖蛋白結(jié)合疫苗，其多糖及蛋白載體純化、活化、結(jié)合等工藝步驟的主要工藝參數(shù)等。</p><p>　?。?）按照《中國(guó)藥典》要求，建議原液及其他中間產(chǎn)物的檢定，統(tǒng)一列入“3、檢定”項(xiàng)的對(duì)應(yīng)欄目，此處標(biāo)為“按×××項(xiàng)進(jìn)行”。</p><p>　?。?）原液及

23、其他需暫存的中間產(chǎn)物的保存，應(yīng)明確保存條件和期限。</p><p><b>　　重組表達(dá)類產(chǎn)品：</b></p><p>　?。?）發(fā)酵工藝，應(yīng)明確發(fā)酵模式、批次、規(guī)模、培養(yǎng)基，提供工藝參數(shù)（如溫度、pH值、攪拌速度、通氣、溶氧等）、內(nèi)控要求（如細(xì)胞/菌密度、活率、誘導(dǎo)表達(dá)條件、微生物污染監(jiān)測(cè)等）、培養(yǎng)周期等，確定廢棄一批培養(yǎng)物的指標(biāo)。</p><

24、p>　?。?）純化工藝應(yīng)明確分離原理，純化介質(zhì)的類型、填料載量、柱高、流速、緩沖液、洗脫液、收峰條件等。</p><p>　?。?）原液及不連續(xù)工序所涉中間體的保存，應(yīng)明確保存條件和期限。</p><p>　　化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品，還應(yīng)提供偶聯(lián)步驟主要工藝性能指標(biāo)，如修飾度、總體收率、游離修飾基團(tuán)、非偶聯(lián)蛋白比例等。</p><p>　　真核細(xì)胞表達(dá)的重組制品、

25、動(dòng)植物為媒介表達(dá)的制品以及從動(dòng)植物組織中提取的制品，還應(yīng)明確病毒滅活/去除關(guān)鍵工藝步驟的工藝參數(shù)。</p><p>　　2.5 半成品（如沒有半成品，可以忽略）</p><p><b>　　2.5.1 配制</b></p><p>　　提供確定的制劑處方、半成品配制方法、主要操作參數(shù)及控制范圍，配制工藝描述應(yīng)體現(xiàn)“點(diǎn)配制”理念。應(yīng)明確批次規(guī)模。

26、</p><p>　　將生產(chǎn)用輔料的名稱、級(jí)別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、來源等以表格形式納入規(guī)程附錄。</p><p>　　2.5.2 半成品檢定</p><p><b>　　按×××項(xiàng)進(jìn)行。</b></p><p>　　2.5.3 半成品保存</p><p>　　應(yīng)明確保存條件和

27、期限。</p><p><b>　　2.6 成品</b></p><p><b>　　2.6.1 分批</b></p><p>　　詳述中間產(chǎn)物、原液、成品間的批次對(duì)應(yīng)關(guān)系；有無亞批及批次對(duì)應(yīng)情況。明確生產(chǎn)批量。</p><p><b>　　2.6.2 分裝</b></p

28、><p>　　明確所遵循的規(guī)范。格式舉例：應(yīng)符合《中國(guó)藥典》“生物制品分裝和凍干規(guī)程”/《歐洲藥典》×××的規(guī)定。</p><p>　　需提供所選擇的容器密閉系統(tǒng)。</p><p><b>　　2.6.3 規(guī)格</b></p><p><b>　　2.6.4 包裝</b>&

29、lt;/p><p><b>　　明確所遵循的規(guī)范。</b></p><p>　　格式舉例：應(yīng)符合《中國(guó)藥典》“生物制品包裝規(guī)程”/《歐洲藥典》×××的規(guī)定。</p><p><b>　　3 檢定</b></p><p>　　應(yīng)包括原液、半成品、成品檢測(cè)項(xiàng)目、質(zhì)量（放行及貨架

30、期，如適用）標(biāo)準(zhǔn)和分析方法。</p><p>　　特別注意以下幾點(diǎn)：（1）逐條明確檢定項(xiàng)目名稱、方法出處、合格標(biāo)準(zhǔn)（如按《歐洲藥典》×××/《中國(guó)藥典》2015年版四部通則1101檢查/公司內(nèi)部檢測(cè)方法，應(yīng)×××）。非《中國(guó)藥典》收載方法，應(yīng)在正文或附錄中對(duì)方法進(jìn)行簡(jiǎn)單描述。企業(yè)自建質(zhì)控方法應(yīng)將SOP納入附錄。（2）成品抗原含量、效價(jià)等與疫苗效力有關(guān)的指

31、標(biāo)，應(yīng)明確放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)口產(chǎn)品需要明確企業(yè)內(nèi)部的放行標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)批簽發(fā)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、貨架期標(biāo)準(zhǔn)。（3）提供參比品、標(biāo)準(zhǔn)品材料信息。（4）提供附帶稀釋劑或裝置的信息和標(biāo)準(zhǔn)。</p><p>　　4 保存、運(yùn)輸及有效期</p><p>　　于×××℃避光保存和運(yùn)輸。自生產(chǎn)之日起，有效期個(gè)月。</p><p>　　5 批準(zhǔn)后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)

32、定性承諾</p><p><b>　　6 使用說明</b></p><p>　　應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2015年版三部“生物制品包裝規(guī)程”規(guī)定和批準(zhǔn)的內(nèi)容。</p><p>　　7 生產(chǎn)國(guó)別（如進(jìn)口生物制品）及生產(chǎn)廠</p><p>　　持有人名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真。</p><p>

33、　　原液生產(chǎn)、檢定地址，聯(lián)系方式（電話、傳真）：生產(chǎn)地址應(yīng)具體到廠房/車間、生產(chǎn)線。</p><p>　　成品生產(chǎn)、檢定地址，聯(lián)系方式：</p><p>　　稀釋劑的生產(chǎn)、檢定地址，聯(lián)系方式：</p><p>　　制劑包裝、檢定地址，聯(lián)系方式：</p><p><b>　　8 附錄。</b></p><