27860.ddb1與cdh1的相互作用及其機(jī)理與生物學(xué)意義

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文DDB1與Cdh1的相互作用及其機(jī)理與生物學(xué)意義姓名：呂小斌申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：分子醫(yī)學(xué)指導(dǎo)教師：曾益新20100501中山大學(xué)博士學(xué)位論文DDBl與Cdhl的相互作用及其機(jī)理與生物學(xué)意義子Cdc20與Cdhl的蛋白水平本身又受APC／CcdM泛素連接酶的調(diào)控。磷酸化狀態(tài)對(duì)APC／C活性的影響包括APC／C本身以及其激活子的磷酸化與去磷酸化。APC／C的核心亞單位周期性的受Cdk激酶磷酸化以及CDCl4磷酸酶的去

2、磷酸化，從而影響APC／C與激活子Cdc20或Cdhl的結(jié)合；同時(shí)激活子Cdc20與Cdhl也受Cdk激酶的磷酸化以及CDCl4磷酸酶的去磷酸化。磷酸化的Cdc20更易于與高磷酸化APC／C結(jié)合，而去磷酸化的Cdhl易于與低磷酸化的APC／C結(jié)合，從而保證APC／C復(fù)合物在不同的細(xì)胞周期具有不同的底物特異性。Emil作為假底物抑制APC／C復(fù)合物的活性，在細(xì)胞的S、G2期，通過(guò)結(jié)合Cdc20以及Cdhl，既能抑制APCC／Cc6＆o的活

3、性，又能抑制APC／Ccdhl的活性。與Emil相比，RASSFlA只能抑制APC／C叫鋤復(fù)合物的活性，其機(jī)理主要是作為Cdc20的假底物抑制其活性。也有研究發(fā)現(xiàn)RASSFlA可以抑制SCF13TrCP的活性，從而使Emil積累，進(jìn)而抑制APC／Cc血1的活性，使細(xì)胞在G1／S期阻滯。除了這些經(jīng)典的調(diào)控方式，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)調(diào)控因子可通過(guò)不同的機(jī)理調(diào)節(jié)APC／C復(fù)合物E3連接酶的活性。CBP／P300為細(xì)胞周期素AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋I芻(cy

4、clicAMPresponseelementbindingprotein，CBP)家族成員。最近的研究發(fā)現(xiàn)CBP／P300能夠與APC5、APC7形成復(fù)合物，增強(qiáng)APC的活性，。最新的研究發(fā)現(xiàn)，DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)介導(dǎo)子l(MediatorofDNAdamagecheckpoint1，MDCl)能與APC的核心蛋白Cdc27相互作用，這種相互作用需要Cdc27首先被磷酸化。缺失導(dǎo)致APC復(fù)合物與Cdc20的相互作用減弱，從而延遲有絲分裂從中

5、期到末期的轉(zhuǎn)換，說(shuō)明MDCl也可能是作為E4連接酶的作用增強(qiáng)APC／C的活性。APC／C復(fù)合物作為一個(gè)重要的細(xì)胞周期調(diào)控因子，與腫瘤的發(fā)生，神經(jīng)性疾病密切相關(guān)，近年來(lái)更加受到人們廣泛的關(guān)注。尤其是調(diào)控APC／C的E4連接酶CBP的發(fā)現(xiàn)，提示了還有大量的未知的APC／C的調(diào)控因子與未闡明的機(jī)理。本課題旨在發(fā)現(xiàn)新的APC／C復(fù)合物的調(diào)控因子以及其調(diào)控機(jī)理及意義。實(shí)驗(yàn)方法：通過(guò)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)，以及Cdhl與DDBl都在細(xì)胞周期G2期的重要作用