鹽酸左氧氟沙星在細(xì)菌性前列腺炎大鼠體內(nèi)的PK-PD研究.pdf

1、[目的]
　　 通過對(duì)第三代氟喹諾酮類藥物鹽酸左氧氟沙星的最低抑菌濃度、殺菌曲線、抗菌后效應(yīng)及鹽酸左氧氟沙星灌胃給藥在前列腺炎大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究等系列PK/PD研究，旨在探討鹽酸左氧氟沙星的PK/PD類型，為臨床合理設(shè)計(jì)鹽酸左氧氟沙星給藥方案提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　 [方法]
　　 1大鼠細(xì)菌性前列腺炎模型的建立
　　 用腺體內(nèi)注射法建立大鼠細(xì)菌性前列腺炎模型，通過排尿量測(cè)定、前列腺液菌落數(shù)測(cè)定、前列腺

2、液白細(xì)胞總數(shù)測(cè)定、卵磷脂小體密度測(cè)定及病理組織學(xué)檢查，確定細(xì)菌性前列腺炎模型建立的成功。
　　 2鹽酸左氧氟沙星的體外抗菌活性
　　 采用試管二倍稀釋法測(cè)定最低抑菌濃度；菌落計(jì)數(shù)法測(cè)定和描記殺菌曲線；微量接種菌落計(jì)數(shù)法測(cè)定鹽酸左氧氟沙星抗菌后效應(yīng)。
　　 3鹽酸左氧氟沙星在前列腺炎大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究
　　 36只SD大鼠建立細(xì)菌性前列腺炎病理模型后第3天，單劑量一次灌胃內(nèi)服鹽酸左氧氟沙星80mg/k

3、g，采用高效液相色譜法測(cè)定血藥濃度和前列腺組織濃度，血藥濃度最低檢測(cè)限為0.001μg/mL，前列腺組織藥物濃度最低檢測(cè)限為0.001μg/g，并以DAS2.0藥代動(dòng)力學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。并采用一元線性和M次多項(xiàng)式曲線回歸，進(jìn)行血藥濃度與前列腺組織藥物濃度間的相關(guān)性分析。
　　 4鹽酸左氧氟沙星在細(xì)菌性前列腺炎大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型研究
　　 根據(jù)鹽酸左氧氟沙星的體外抗菌活性實(shí)驗(yàn)和鹽酸左氧氟沙星在前列腺炎

4、大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，計(jì)算PK/PD主要參數(shù)，判斷鹽酸左氧氟沙星的抗菌藥類型。
　　 [結(jié)果]
　　 1用腺體內(nèi)注射法，向SD大鼠前列腺兩背葉內(nèi)各注入1.5×108cfu/mL菌液各0.1mL，3天后檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，制備成大鼠急性細(xì)菌性前列腺炎模型。
　　 2試管二倍稀釋法測(cè)得最低抑菌濃度(MIC)為0.25mg/L；鹽酸左氧氟沙星體外殺菌曲線呈濃度依賴性；鹽酸左氧氟沙星對(duì)大腸桿菌有較長(zhǎng)的PAE，并且PAE也呈

5、現(xiàn)濃度依賴性，PAE隨藥物濃度的增加而延長(zhǎng)。
　　 3鹽酸左氧氟沙星灌胃前列腺炎大鼠后，血漿藥時(shí)數(shù)據(jù)符合一級(jí)吸收二室模型(權(quán)重=1/CC)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及藥代動(dòng)力學(xué)方程為：Ka為0.015 min-4，Tmax為50.000min，Cmax為14.905mg/L，AUC(0～1440)為2561.220mg·min·L-1，CL/F為0.031L·kg-1·min-1，其藥代動(dòng)力學(xué)方程為：C=66.696·e-0.011t+

6、6.031·e-0.002t-72.727·e-0.015t。
　　 4細(xì)菌性前列腺炎大鼠，按80 mg/kg單劑量灌服鹽酸左氧氟沙星所得前列腺組織內(nèi)藥時(shí)數(shù)據(jù)經(jīng)DAS2.0藥動(dòng)學(xué)軟件處理，根據(jù)R2最大，AIC最小的原則選取最佳藥代動(dòng)力學(xué)模型，結(jié)果表明，前列腺炎大鼠體內(nèi)的左氧氟沙星藥代動(dòng)力學(xué)過程符合一級(jí)吸收二室模型(權(quán)重=1/CC)。其藥代動(dòng)力學(xué)方程為：C=11.6457·e-0.0065t+0.8467·e-0.0005t-12

7、.4924·e-0.0570t。
　　 5將血藥濃度與前列腺組織藥物濃度之間進(jìn)行一元線性回歸，回歸方程為：y=0.3593x+2.2777，r=0.9550(達(dá)峰前)；y=0.6479 x+0.458，r=0.9919(達(dá)峰后)。血藥濃度與前列腺組織藥物濃度間達(dá)峰前和達(dá)峰后分別呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。
　　 血藥濃度與前列腺組織藥物濃度之間進(jìn)行M次多項(xiàng)式曲線回歸分析，回歸方程為：y=0.1361+1.4799x-0.3572

8、 x2+0.0508x3-0.0022x4，r=0.9940。血藥濃度與前列腺組織藥物濃度間具有較好的相關(guān)性。
　　 6根據(jù)鹽酸左氧氟沙星的體外抗菌活性實(shí)驗(yàn)和鹽酸左氧氟沙星在前列腺炎大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，計(jì)算PK/PD主要參數(shù)：AUC(0-24h)/MIC=170.76h；血漿Cmax/MIC=59.64。鹽酸左氧氟沙星為濃度依賴性藥物，其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于AUC(0-24h)/MIC和Cmax/MIC，而與作用時(shí)間關(guān)

9、系不密切。
　　 [結(jié)論]
　　 1鹽酸左氧氟沙星對(duì)致病性大腸桿菌體外抗菌活性較強(qiáng)，濃度增高，殺菌能力增強(qiáng)，有較長(zhǎng)的濃度依賴性PAE。
　　 2鹽酸左氧氟沙星在細(xì)菌性前列腺炎模型大鼠體內(nèi)吸收迅速，血藥濃度較高，分布廣泛，消除較為緩慢。
　　 3新一代喹諾酮類藥物鹽酸左氧氟沙星穿透前列腺包膜能力較強(qiáng)，在前列腺內(nèi)能達(dá)到有效抑菌及殺菌濃度。
　　 4鹽酸左氧氟沙星在細(xì)菌性前列腺炎模型大鼠體內(nèi)血藥濃度與前