QSAR用于功能多肽的結構優(yōu)化與設計.pdf

1、多肽作為維持生命體正常運轉的關鍵性物質越來越受到人類的關注,特別是其藥用價值,并且近年來,其在材料方面的應用價值也日益凸顯。但是某些多肽其自身的結構與功能還存在一定的缺陷,因此對其結構的優(yōu)化與修飾有助于設計出更為合理的多肽化合物。
　　本文運用二維定量構效關系(2D-QSAR)與三維定量構效關系(3D-QSAR)相結合的方法對阿片肽與淀粉樣肽兩種多肽進行深入研究。主要采用多元線性回歸(MLR)、支持向量機(SVM)、Topomer

2、 CoMFA及Topomer Search和分子對接等方法對上述兩種肽的定量構效關系及作用機理全面分析。并在此基礎上,對多肽的結構進行優(yōu)化,設計出功能更優(yōu),結構更為合理的新化合物,結合分子動力學和量子化學,對設計分子進行評估。取得的研究成果如下:
　?、龠\用基于R基團的3D Topomer CoMFA建模方法對30個delta阿片六肽進行建模,得到最優(yōu)模型的擬合、交互驗證的復相關系數(shù)分別為0.892和0.596?；谒Ｐ?結合

3、Topomer Search虛擬篩選方法,設計215個非天然氨基酸修飾的delta阿片擬肽。經預測,214個分子的活性高于模板分子。運用 Surflex-Dock分子對接研究關鍵位點作用模式與機制,結合密度泛函理論(DFT)計算相關位點作用能,結果表明delta阿片肽N末端第三個氨基酸對活性具有重要的貢獻。受體的Lys108, Asp128, Tyr129, Lys214, Val217, Val218, Trp284, Leu300,

4、 Ile304, Tyr308氨基酸對配體的選擇性及活性具有重要的作用。單點能的計算結果顯示His278可能與YP型delta阿片肽的活性密切相關。
　?、趹肍ASGAI描述符對30個delta阿片六肽進行序列結構表征,結合逐步回歸(SMR)篩選變量,建立 MLR模型和偏最小二乘(PLS)模型。經對比,8變量MLR建模結果較優(yōu)。最優(yōu)模型的擬合、交互驗證的復相關系數(shù)分別為0.891和0.756,基于所建模型,設計30條活性較高的d

5、elta阿片肽。通過分子對接,研究阿片肽與delta阿片受體可能作用模式。本章從2D的角度進一步證明N末端第三個氨基酸對活性具有重要的影響,5號位和6號位次之。同時運用2D方法設計的分子與運用3D方法設計的分子對受體上作用位點的選擇相似。
　　③應用FASGAI描述符對277條六肽進行序列結構表征,結合徑向基核支持向量機(RBF-SVM)建立淀粉樣肽的預測模型,得留五法交互驗證的正確率為74.37％,受試者操作特征曲線下面積(AU

6、C)為0.759。對淀粉樣肽構效關系分析,氨基酸的疏水性質與靜電性質對蛋白質聚集具有關鍵作用。采用6-殘基窗口掃描Aβ42和hIAPP37兩種蛋白中的六肽并預測其可聚集性,對比發(fā)現(xiàn),模型識別出可聚集六肽片段與實驗報道結果具有較好一致性?；诖四Ｐ?設計558條可能聚集的六肽。結合模型預測的Aβ42上的GGVVIA序列和先前設計的8條六肽,運用分子動力學和量子化學方法分析,并輔以圓二色譜(CD)實驗驗證。結果顯示以一種作用方式的能量占優(yōu),