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文檔簡介
1、上海交通大學醫(yī)學院碩士學位論文1引言引言在全球范圍內(nèi),前列腺癌的發(fā)病率居所有惡性腫瘤第5位和男性惡性腫瘤第2位。在美國,前列腺癌已成為最常見的惡性腫瘤之一,居男性癌癥致死的第二位,每年有300000例新發(fā)現(xiàn)前列腺癌,并有40000患者死于前列腺癌[9]。目前我國的前列腺癌發(fā)生率約為美國的110,但是隨著人口老齡化、生活方式的西化及檢測手段的進步,前列腺癌的發(fā)生呈上升趨勢。因此,從分子水平研究前列腺癌的發(fā)病機制和診斷,對前列腺癌的防治有重
2、大意義。關(guān)于前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的具體機制目前大多數(shù)還不是很清楚。已知與前列腺癌發(fā)生的相關(guān)因素包括年齡、種族、內(nèi)分泌、家族等多方面[10]。少數(shù)遺傳易感基因的突變被報道與家族性前列腺癌的發(fā)生有關(guān)[11]。然而,更多的證據(jù)和觀點認為多種基因缺陷的疊加效應(yīng)導致了該腫瘤的發(fā)生,尤其是散發(fā)性前列腺癌[12]。因此,研究與前列腺癌發(fā)生相關(guān)的基因功能缺陷,不僅可以幫助了解前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的分子機理、篩選出與前列腺癌進展及判斷預后相關(guān)的分子指標,并且
3、可以為分子靶向的前列腺癌治療提供科學依據(jù)?;蚪M不穩(wěn)定性(GenomicinstabilityGNI)是包括前列腺癌在內(nèi)的多種人類腫瘤發(fā)生的常見特征[13]。在受到各種DNA損傷因素作用時,雙鏈DNA發(fā)生斷裂。如果損傷沒有正確修復,則可導致基因的丟失或重排,其結(jié)果是導致細胞死亡或細胞轉(zhuǎn)化及腫瘤發(fā)生[14]。DNA損傷應(yīng)答通路(DNAdamageresponsepathwayDDR)對于啟動損傷DNA的修復和維持人類基因組的穩(wěn)定性起到了關(guān)
4、鍵的作用。目前已知DNA損傷反應(yīng)通路重要成員的基因突變導致的功能破壞或缺失參與了人類多種腫瘤的發(fā)生[15]。DDR通路中關(guān)鍵因素的功能缺失(P53CHEK2,BRCA1,BRCA2等)均參與了前列腺癌的發(fā)生。另有研究表明,DNA損傷反應(yīng)途徑可以防止前列腺上皮的腫瘤性轉(zhuǎn)化,在具有基因組不穩(wěn)定性的轉(zhuǎn)基因小鼠實驗中也出現(xiàn)了與人類前列腺癌相同的表型。這些證據(jù)表明,由DDR通路關(guān)鍵基因突變或缺失導致的基因組不穩(wěn)定可能是前列腺癌發(fā)生過程中的一個早期
5、事件。另外,在人類大腸癌、胃癌及乳腺癌等腫瘤中,P53基因突變率達到上海交通大學醫(yī)學院碩士學位論文3第一部分第一部分53BP1蛋白表達變化在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用蛋白表達變化在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用1.實驗材料實驗材料1.1研究對象研究對象50例前列腺腺癌標本取自上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院病理科2007~2009年存檔的前列腺腺癌根治標本,每例均采用抗體雞尾酒p504sp63標記,經(jīng)2名病理醫(yī)師確診?;颊吣挲g53~79歲,中位年齡
6、68.5歲,術(shù)前血清PSA值4.4~62.7ngml平均值17.4ngml,均未接受去勢治療或放化療。50例前列腺腺癌均采用Gleason評分,其中Gleason評分5~6分(中分化)11例,7~10分(低分化)39例。根據(jù)WHOTNM分期,I期II期(T1、T2期)34例,III期IV期(T3、T4期)16例。50例前列腺腺癌中有神經(jīng)浸潤30例,腺外浸潤9例。選取此50例前列腺腺癌標本的癌旁良性前列腺組織,以及上海交通大學附屬第六人民
7、醫(yī)院病理科2008~2009年間前列腺穿刺標本病理診斷為高級別上皮內(nèi)瘤變(HGPIN)20例、良性前列腺增生(BPH)電切標本20例作為對照(圖1~4)。1.2主要試劑主要試劑①兔抗人53BP1多克隆抗體(CellSignalingTechnology公司,#4937)②DakoREALTMEnvisionTM檢測試劑盒,HRPDAB,兔鼠通用:ADakoREALTMEnvisionTMHRP兔鼠100mL即用BDakoREALTMSu
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