宮內(nèi)發(fā)育遲緩大鼠發(fā)生胰島素抵抗及機(jī)制的研究.pdf

1、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)，又稱(chēng)為胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)，是圍產(chǎn)期主要并發(fā)癥之一，其發(fā)病率在不同國(guó)家與地區(qū)不盡一致，我國(guó)IUGR發(fā)生率為6.39-16.3％。IUGR兒由于機(jī)體胰島素抵抗導(dǎo)致成年期代謝綜合征(包括肥胖、高血壓、冠心病、糖耐量異常和2型糖尿病等)的發(fā)病率明顯增高。IUJGR個(gè)體發(fā)生胰島素抵抗的機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為孕期營(yíng)養(yǎng)不良可能導(dǎo)致子代某些器官或組織的結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生永久性改變。Hales和Barker提出的“節(jié)儉表型假

2、說(shuō)”得到普遍贊同，該假說(shuō)認(rèn)為不良的子宮內(nèi)環(huán)境引起胎兒胰島B細(xì)胞數(shù)量減少或功能異常；為保證重要臟器如腦的發(fā)育，外周組織(肝臟、脂肪、骨骼肌等)的發(fā)育和代謝類(lèi)型發(fā)生“永久性”改變，產(chǎn)生胰島素抵抗。胰島素抵抗是指機(jī)體內(nèi)胰島素與其特異性受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常，它與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的各個(gè)環(huán)節(jié)、調(diào)控糖脂代謝的多種基因的分子異常和多態(tài)性相關(guān)。PI-3K途徑是胰島素代謝作用主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一。胰島素受體激活后，使胰島素受體底物(IRS)磷酸化，磷酸

3、化的IRS1/2激活PI-3K的p110亞單位，通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化PDK再激活蛋白激酶B(PKB)，肝臟中PKBt激活后使糖原合成酶激酶(GSK)3絲氨酸殘基磷酸化而失活，加速糖原正常合成。 糖異生增加導(dǎo)致的肝葡萄糖輸出增多是2型糖尿病機(jī)體胰島素抵抗的重要組成部分。肝臟糖異生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是輔激活因子過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體Y的輔激活因子(PGC-1)α，PGC-1 α對(duì)糖異生的調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞糖異生

4、關(guān)鍵酶組，包括磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)和果糖1，6-二磷酸酶(FBPase)，從而引起肝糖輸出增加。 蛋白質(zhì)和氨基酸的缺乏是慢性營(yíng)養(yǎng)不良的關(guān)鍵因素，文章采用孕期全程蛋白營(yíng)養(yǎng)不良法建立大鼠IUGR模型，觀察IUGR鼠的出生體重和不同發(fā)育階段的體重、腎周脂肪重量和臟器重量，檢測(cè)血清和肝臟中的糖原和游離脂肪酸的含量以及血糖和胰島素水平，通過(guò)胰島素耐量實(shí)驗(yàn)和基礎(chǔ)狀態(tài)法，了解母鼠孕期營(yíng)養(yǎng)不良所

5、致IUGR雄鼠在發(fā)育的不同階段體內(nèi)胰島素敏感性的變化。檢測(cè)肝臟中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和效應(yīng)分子IRS-2、PI-3Kp110、PKB、GSK-3 β等的蛋白表達(dá)和磷酸化水平，同時(shí)檢測(cè)肝臟中轉(zhuǎn)錄激活因子PGC-1 α的蛋白表達(dá)變化，糖異生關(guān)鍵酶PEPCK和G6Pase的mRNA表達(dá)變化。通過(guò)比較各組成年子鼠肝臟胰島素信號(hào)分子的變化，以及不同發(fā)育階段肝臟糖異生酶差異，分析孕期低蛋白與機(jī)體胰島素抵抗發(fā)生的關(guān)系，探討IUGR兒成年后發(fā)生胰島素抵抗的分