基于傾向得分合并的三臂臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析方法研究.pdf

1、驗(yàn)證一種新的治療藥物是否有開(kāi)發(fā)前景，要從藥效學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和安全性等多方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。隨著醫(yī)藥科技的不斷發(fā)展，同類(lèi)臨床治療中具有確切療效的陽(yáng)性藥物種類(lèi)日益增多，這就使得非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。依照國(guó)內(nèi)新藥臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀，Ⅱ期臨床試驗(yàn)多采用安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)進(jìn)行劑量探索，再通過(guò)Ⅲ期陽(yáng)性對(duì)照的兩臂非劣效試驗(yàn)確證療效。然而僅采用陽(yáng)性對(duì)照的兩臂非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)會(huì)出現(xiàn)非劣效界值設(shè)定的合理性無(wú)法考證、檢測(cè)靈敏度的缺乏等一系列問(wèn)題。同時(shí)

2、包含有陽(yáng)性對(duì)照和安慰劑對(duì)照的三臂非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以解決以上問(wèn)題，但是若在已有研究基礎(chǔ)上重新設(shè)計(jì)進(jìn)行試驗(yàn)無(wú)疑是對(duì)已有數(shù)據(jù)的一種浪費(fèi)。
　　在這種情況下，可將Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并處理，即在Ⅲ期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中引入Ⅱ期的安慰劑組數(shù)據(jù)，再對(duì)其應(yīng)用三臂非劣效試驗(yàn)的檢驗(yàn)方法進(jìn)行分析，可用以驗(yàn)證非劣效界值設(shè)定的合理性、陽(yáng)性藥物的有效性以及Ⅲ期非劣效試驗(yàn)結(jié)論的可信度，同時(shí)還可以解決三臂非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)中安慰劑使用的倫理學(xué)問(wèn)題。但是將Ⅱ期的安慰劑

3、組數(shù)據(jù)引入Ⅲ期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中時(shí)，各處理組間的隨機(jī)性會(huì)被破壞，因此不能將其簡(jiǎn)單的視為隨機(jī)化試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。目前國(guó)外學(xué)者針對(duì)此類(lèi)非隨機(jī)化試驗(yàn)數(shù)據(jù)多采用傾向得分法進(jìn)行事后隨機(jī)化處理，其中卡鉗匹配法的應(yīng)用最為廣泛。傾向得分法的思想是將組間各協(xié)變量的不均衡性影響控制到較低狀態(tài)，使得組間具備可比性，從而可以應(yīng)用隨機(jī)化數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)方法進(jìn)行分析處理。
　　本課題擬采用基于傾向得分法合并的三臂臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析方法進(jìn)行研究，重點(diǎn)解決其應(yīng)用中存在

4、的關(guān)鍵問(wèn)題。具體內(nèi)容如下：
　　（1）模擬研究針對(duì)結(jié)局變量為連續(xù)性數(shù)據(jù)的臨床資料進(jìn)行基于傾向得分合并的三臂臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析方法的研究。結(jié)果表明：在協(xié)變量差異度較小的情況下，處理后各協(xié)變量均衡性處理較好，檢驗(yàn)效能較高；而當(dāng)存在較大差異度的協(xié)變量時(shí)，此協(xié)變量均衡性不佳，并在協(xié)變量與結(jié)局變量強(qiáng)相關(guān)時(shí)影響檢驗(yàn)效能。
　?。?）針對(duì)結(jié)局變量為二分類(lèi)資料的臨床資料，比較兩臂和三臂非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)性能。結(jié)果表明：在倫理學(xué)允許的情況下，

5、使用三臂非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)雖會(huì)引起檢驗(yàn)效能的輕微下降，但其結(jié)果的外推性和可解釋性更高。
　?。?）模擬研究針對(duì)結(jié)局變量為二分類(lèi)數(shù)據(jù)的臨床資料進(jìn)行基于傾向得分合并的三臂臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析方法的研究。結(jié)果表明：經(jīng)本方法處理后所得數(shù)據(jù)集各協(xié)變量組間均衡性處理較好，組間樣本比例較理想，檢驗(yàn)效能較高，并很好地解決了兩臂非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在的問(wèn)題。
　?。?）應(yīng)用實(shí)例數(shù)據(jù)探討Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)傾向得分合并處理方法在實(shí)際中的應(yīng)用。結(jié)果表明：Ⅲ期

6、非劣效試驗(yàn)結(jié)論得到驗(yàn)證，匹配后組間協(xié)變量均衡性良好，非劣效界值的設(shè)定合理，在實(shí)際中有一定的推廣價(jià)值。
　　本課題的創(chuàng)新點(diǎn)主要包括以下幾點(diǎn)：
　?。?）模擬比較了二分類(lèi)資料三臂非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)在實(shí)際情況中的應(yīng)用，比較了其檢驗(yàn)效能和樣本量，從側(cè)面說(shuō)明了二分類(lèi)資料三臂非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)的實(shí)用價(jià)值。
　?。?）提出了基于傾向得分合并的三臂臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析方法，解決了Ⅲ期兩臂非劣效試驗(yàn)結(jié)果的可信度和三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)中安慰劑臂的倫理顧慮，擴(kuò)