卡托普利生物粘附型緩釋系統(tǒng)的研制與體內(nèi)外評(píng)價(jià).pdf

1、卡托普利(Captopril，Cap)是最早發(fā)現(xiàn)的一種水溶性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，是治療高血壓及難治性充血性心衰的首選藥物之一，但由于其半衰期較短(1.9h，單劑量口服后僅能維持6-8小時(shí)，每天需服藥3-4次(Cap治療濃度50μg/ml，po50mg,Cmax600μg/ml)，臨床為提高療效增加劑量導(dǎo)致“峰谷”現(xiàn)象，而引起眩暈、頭痛等不良反應(yīng)，此外，由于其在腸內(nèi)不穩(wěn)定，吸收易受食物的影響，表現(xiàn)不同的吸收類(lèi)型，易出現(xiàn)突釋現(xiàn)象，導(dǎo)致

2、生物利用度降低而減弱其治療效果，國(guó)內(nèi)外已有嘗試采用多種方法，如薄膜包衣，微型包囊和水凝膠脈沖釋放技術(shù)以微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素等制備Cap緩釋劑，但大多僅限于體外研究，其體內(nèi)實(shí)際應(yīng)用效果尚有爭(zhēng)議，因此，為提高Cap療效、降低其不良反應(yīng)并為開(kāi)發(fā)理想的水溶性藥物緩釋系統(tǒng)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論基礎(chǔ).本研究應(yīng)用現(xiàn)代藥劑學(xué)理論與技術(shù)研制了卡托普利生物粘附型緩釋系統(tǒng)，并對(duì)其進(jìn)行了體內(nèi)外評(píng)價(jià). 本文利用殼聚糖、明膠為載體材料，乳化分

3、散法制備了卡托普利/殼聚糖/明膠網(wǎng)絡(luò)多聚物緩釋微球(captopril/chitosan-gelatinnet-polymermicrospheres，Cap/CGNPMs)，采用紫外分光光度法和光學(xué)顯微鏡及電子掃描顯微鏡對(duì)其性能進(jìn)行研究.以部分因子設(shè)計(jì)試驗(yàn)優(yōu)化微球的制備處方和工藝.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Cap/CGNPMs外觀完整致密，表面可看到有許多微孔，無(wú)粘連，流動(dòng)性很好，體外釋藥試驗(yàn)證明Cap/CGNPMs與卡托普利普通片(captop

4、rilordinarytablet,COT)比較具有明顯延緩Cap釋放作用.微球的包封率、載藥量和溶脹度及體外釋藥行為受工藝條件如投料比、交聯(lián)劑組成等因素的影響，其中殼聚糖分子量(700,000Da)、藥物與載體材料投料比(1：4)、交聯(lián)劑組成(甲醛+三聚磷酸鈉)、交聯(lián)度(1：0.75)、添加0.75％微晶纖維素為制備Cap/CGNPMs的較理想條件，按較理想處方和工藝制得的Cap/CGNPMs粒徑分布范圍為220-280μm，包封率4

5、6.23±4.51％，載藥量9.95±0.77％，說(shuō)明，方法重現(xiàn)性好. 穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，分別經(jīng)過(guò)4，25，40℃/RH75％放置3個(gè)月，Cap/CGNPMs的外觀形態(tài)、粒徑和含藥量以及釋藥行為均未觀察到明顯變化. 為了進(jìn)一步提高Cap的生物利用度，克服水溶性藥物緩釋制劑易出現(xiàn)的突釋現(xiàn)象，本文在Cap/CGNPMs研究基礎(chǔ)上，采用生物粘附技術(shù)以濕法制粒制備了Cap生物粘附型緩釋膠囊(captopril/bioadhesiv

6、esustained-releasecapsules，CBSRCs)企圖利用卡托普利/殼聚糖-明膠微球具有的藥物緩釋和羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)等所具有的生物粘附和藥物緩釋的雙重作用，達(dá)到延長(zhǎng)CBSRCs胃腸滯留時(shí)間，提高CBSRCs生物粘附性和達(dá)到定位緩釋效果.運(yùn)用析因法初步篩選了制備CBSRCs的最佳處方，并探討了影響CBSRCs性能的主要因素及其釋藥行為.結(jié)果，CBSRC

7、s具有良好的胃腸道粘附特性、對(duì)胃腸道粘膜的粘附力與處方中HPMC用量呈正相關(guān)，而與碳酸鈣和碳酸鎂的用量呈負(fù)相關(guān).體外釋藥試驗(yàn)證明，CBSRCs與COT相比具有明顯延緩Cap釋放作用，藥物釋放速率與HPMC用量呈負(fù)相關(guān)，釋放動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果表明其體外釋藥行為以希古切(Higuchi)為最佳擬合模型. 本文為研究CBSRCs在家兔體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征及相對(duì)生物利用度，并為劑型改進(jìn)和臨床用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，建立了高壓液相色譜-紫外檢測(cè)

8、器檢測(cè)口服CBSRCs后家兔血液中Cap含量的方法，結(jié)果，Cap濃度在6～800μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9987)，最低檢測(cè)限為6μg/ml，平均回收率為99.62％，平均日內(nèi)RSD為7.13％，平均日間RSD為8.37％，表明用高壓液相色譜-紫外檢測(cè)器測(cè)定Cap含量的方法穩(wěn)定，結(jié)果準(zhǔn)確可靠. 本文按標(biāo)準(zhǔn)的兩階段2×2交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行了藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，單劑量交叉灌胃CBSRCs和COT各60mg，用一室模型擬合

9、或梯形法求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)進(jìn)行生物等效性分析，以一室模型Wagner-Nelson法近似計(jì)算藥物體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)，并與累計(jì)釋放度進(jìn)行相關(guān)分析.結(jié)果，單劑量口服CBSRCs和COT,Tmax分別為2.9244±0.2561和1.1344±0.2196h，Cmax為648.9709±33.6848和1094.4740±108.3554μg/ml，ka為0.5369±0.0778和1.8869±0.4670h-1，AUC0-

10、t為5058.0249±335.4599和4698.2998±815.4933(μg/ml)·h，AUC0-∞為6429.3882±1337.5759，4846.8311±874.5589(μg/ml)·h，MRT為5.0996±0.3330，3.3145±0.3586h，其中以體內(nèi)CapAUC0-t數(shù)值表征的受試制劑相對(duì)生物利用度為110.98±22.96％.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果表明，CBSRCs和COT的AUC0-t，AUC0-∞,Ka，

11、Cmax，Tmax,MRT有顯著差異(P＜0.01或0.05)，兩種制劑為生物不等效制劑. 根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)的結(jié)果我們認(rèn)為，采用乳化分散法制備的Cap/CGNPMs具有良好的緩釋延效作用，按較理想處方和工藝制得的Cap/CGNPMs粒徑分布范圍、包封率、載藥量穩(wěn)定，方法重現(xiàn)性好.采用生物粘附技術(shù)以濕法制粒制備的CBSRCs具有良好的胃腸道粘附特性和定位延緩Cap釋放作用，與COT比，CBSRCs在動(dòng)物體內(nèi)的生物利用度顯著提高，達(dá)到了