伊貝沙坦對胰島素抵抗大鼠腎組織MMP-2、TIMP-1與腎間質纖維化的影響.pdf

1、目的：腎間質纖維化是各種腎臟疾病進展到終末期腎衰竭的共同通路，大量的臨床實驗和研究表明腎間質纖維化程度與慢性腎臟病的預后關系甚為密切，在腎臟疾病轉歸中起主導作用。目前認為，腎間質纖維化主要是由于細胞外基質(ECM)產生與降解失衡以及成纖維細胞的增生所致?；|金屬蛋白酶(MMP)及其特異性抑制物系統(組織金屬蛋白酶抑制物，TIMP)是調節(jié)細胞外基質代謝的重要酶系。MMP及TIMP的表達與活性異常在腎問質纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。有報

2、道Irbesartan具有腎臟保護作用，但是有關Irbesartan對胰島素抵抗腎組織中基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、天然抑制物金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的影響與腎間質纖維的關系和機制尚不清楚。為此進行了相關研究。 方法：采用6周齡SD雄性大鼠隨機分為三組，分別為對照組(Controlgroup)(n=8)，高果糖喂養(yǎng)組(Fructose-richgroup)(n=8)和伊貝沙坦干預組(Irbesartangr

3、oup)(n=8)。Irbesartan干預組除予伊貝沙坦50mg/kg外，余和高果糖喂養(yǎng)組相同。于干預前行體重、血壓和空腹血糖、胰島素的測定。于實驗開始后18周末處死大鼠，處死前行24小時尿蛋白定量測定，處死時測量大鼠體重、腎臟重量。取血漿行空腹血糖、胰島素、腎素(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(Ald)測定。并進行病理檢查，測定腎組織內Ⅳ型膠原面積、轉化生長因子β(TGF-β)、MMP-2、TIMP-1。 結果：

4、1三組大鼠的體重之間差異無顯著性(P＞0.05)。高果糖喂養(yǎng)組收縮壓(186.52±15.53mmHg)較對照組(165.12±12.32mmHg)升高明顯，差異有顯著性，而Irbesartan組收縮壓(170.15±11.24mmHg)則明顯低于高果糖喂養(yǎng)組，差異有顯著性(P＜0.05)。2實驗結束時三組血糖之間無明顯區(qū)別，差異無顯著性(P＞0.05)。而三組之間胰島素有差別，其中對照組(41.22±10.45Mu·ml-1)與Irb

5、esartan組(32.14±9.24Mu·ml-1)無明顯差異(P＞0.05)，高果糖喂養(yǎng)組胰島素水平(53.45±11.25Mu·ml-1)顯著高于其他兩組，差異有顯著性(P＜0.05～0.001)。ISI(胰島素敏感指數)三組間有差異，其中高果糖喂養(yǎng)組(-5.32±0.29)明顯低于對照組(-4.36±0.36)和Irbesartan組(-4.23±0.28)，差異有顯著性(P＜0.01)。3高果糖喂養(yǎng)組的腎間質纖維化比較重，Ⅳ型

6、膠原標記表達強，Irbesartan喂養(yǎng)可減輕腎問質纖維化的程度，減弱Ⅳ型膠原表達，差異有顯著性(0.35±0.06vs0.59±0.06％,P＜0.05)。4腎臟中轉化生長因子標記表達在高果糖喂養(yǎng)組明顯增強，Irbesartan喂養(yǎng)可減輕這種變化，差異有顯著性(16.75±2.41％vs21.45±2.25％,P＜0.01)。5高果糖喂養(yǎng)組MMP-2降低(37.41±11.10n/HPvs62.40±10.12n/HP,P＜0.001

7、)，TIMP-1升高(48.40±11.52n/HPvs29.80±9.50n/HP,P＜0.001)，MMP-2/TIMP-1降低(0.77±0.19vs2.09±0.52,P＜0.001)，伊貝沙坦可逆轉此種變化(MMP-2：58.40±12.67n/HP，TIMP-1：27.03±8.75n/HP，MMP-2/TIMP-1：2.16±0.27)，差異有顯著性(P＜0.001)。6腎臟中轉化生長因子表達與MMP-2/TIMP-1負相

8、關。7高果糖喂養(yǎng)組較對照組的PRA、AngⅡ、Ald均有明顯升高(17.12±2.98ng·ml-1·h-1vs13.75±3.14ng·ml-1·h-1，354.20±55.40pg·ml-1vs231.45±41.10pg·ml-1，80.45±21.41pg·ml-1vs62.54±24.10pg·ml-1，P＜0.05)；Irbesartan組PRA(21.45±4.21ng·ml-1·h-1)、AngⅡ(571.20±85.4

9、1pg·ml-1)較高果糖喂養(yǎng)組高，而Ald(48.41±25.81pg·ml-1)則低于高果糖喂養(yǎng)組(P＜0.05～0.01)。 結論：高果糖喂養(yǎng)SD大鼠可引起胰島素抵抗和腎問質纖維化，主要是由于在1腎素-血管緊張素-醛固酮系統和胰島素抵抗的條件下，各種炎性細胞因子共同參與的結果。其中可能的機制是通過TGF-β升高，引起MMP-2/TIMP-1失衡，導致Ⅳ型膠原為主的EMC降解減少，生成增加。給予Irbesartan可以減輕高