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1、目的: 了解慢性乙型肝炎患者M(jìn)oDC(monocyte derived dendritic cells)表面PD-L1分子的表達(dá),觀察PD-L1/ PD-1 途徑對(duì)HBV 特異性T 淋巴細(xì)胞免疫功能的影響,為制訂慢乙肝免疫治療策略提供理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
方法: 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者,慢性HBV攜帶者(asymptomatic carrier, ASC),和健康人外周
2、血MoDC 表面PD-L1 的表達(dá)情況,同時(shí)檢測(cè)ALT、HBV-DNA 水平。替比夫定抗病毒治療前后分別體外培養(yǎng)CHB患者M(jìn)oDC, HBsAg 負(fù)載后用TNF-α促成熟。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)MoDC 表面PD-L1、共刺激分子CD80、CD86 及HLA-DR 的表達(dá)變化;MoDC 和異體T 淋巴細(xì)胞混合培養(yǎng),以PD-L1 單克隆抗體對(duì)PD-L1/ PD-1 途徑進(jìn)行阻斷處理,MTT 法檢測(cè)HBV特異性T 淋巴細(xì)胞增殖能力;酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)
3、(ELISA)檢測(cè)混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-12、IFN-γ、IL-10 的濃度。
結(jié)果: PD-L1 在CHB 患者外周血MoDC 上的表達(dá)高于病毒攜帶者組和健康對(duì)照組,與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且PD-L1 的表達(dá)水平與患者的ALT 水平、病毒載量呈正相關(guān); MoDC 表面CD80 在抗病毒治療三個(gè)月時(shí)較治療前有所降低,六個(gè)月時(shí)較治療三個(gè)月時(shí)有所上升但仍未恢復(fù)至治療前水平;CD86和HLA-DR
4、隨抗病毒時(shí)間的延長(zhǎng)而升高,以HLA-DR 的升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01);PD-L1 較治療前有所下降,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);阻斷PD-L1/PD-1 途徑能夠促進(jìn)HBV 特異性T 淋巴細(xì)胞的增殖和分泌IL-12、IFN-γ的能力,降低IL-10 的分泌。在抗病毒治療前、抗病毒治療三個(gè)月、六個(gè)月時(shí),封閉組T淋巴細(xì)胞的增殖能力均大于相應(yīng)未封閉組和免疫球蛋白組。其中,以抗病毒治療前和抗病毒治療六個(gè)月時(shí),T 淋巴細(xì)胞的增殖較
5、明顯,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而治療三個(gè)月時(shí)T 細(xì)胞的增殖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P>0.05)。封閉PD-L1 途徑后,抗病毒治療六個(gè)月時(shí)T 細(xì)胞的增殖大于抗病毒治療三個(gè)月和治療前水平,但差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在未封閉PD-L1 途徑情況下,抗病毒治療三個(gè)月時(shí)T 細(xì)胞的增殖能力大于治療六個(gè)月時(shí)的水平,而抗病毒治療六個(gè)月時(shí)T 細(xì)胞的增殖大于治療前水平,但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng), MLR 培養(yǎng)上清
6、中的IL-12、IFN-γ升高,IL-10 降低。封閉PD-L1 途徑后, IL-12、IFN-γ升高,IL-10 降低的程度明顯高于相應(yīng)未封閉組和免疫球蛋白組。
結(jié)論: CHB 患者外周MoDC 表面PD-L1 表達(dá)水平的升高,降低了HBV 特異性T 淋巴細(xì)胞的免疫功能;替比夫定抗病毒治療能夠部分改善MoDC 功能,但對(duì)MoDC 表面PD-L1 表達(dá)水平無(wú)明顯影響;在替比夫定抗病毒治療基礎(chǔ)上阻斷PD-L1/PD-1 途徑
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