NF-κB p50、p65和IκBα與食管鱗癌發(fā)生和浸潤轉(zhuǎn)移的關(guān)系及其作用機制的研究.pdf

1、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)，也稱為細胞核因子-KB，是一類重要的核轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB廣泛存在于真核生物中，是一個由復(fù)雜的多肽亞單位組成的蛋白家族。NF-κB家族成員通常以同源二聚體或異源二聚體的形式與其抑制蛋白IKBs形成復(fù)合物，以非活性形式存在于細胞質(zhì)中，只有在受到各種活化因素的作用，NF．KB才能被激活。NF-κB作為信號傳導(dǎo)途徑中的樞紐，參與免疫、炎癥、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展、細胞增殖和細胞凋亡以及血管生成等多種生理、病理過程的基

2、因調(diào)控，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移及細胞凋亡有密切關(guān)系。目前，對NF-κB的研究已成為醫(yī)學(xué)研究中的一個非常引人關(guān)注的領(lǐng)域。 近年來，先后有NF-κB在膀胱癌、乳腺癌、胃癌、大腸癌、肺癌、口腔癌等多種腫瘤組織中表達的報道，發(fā)現(xiàn)其表達或蛋白活化與腫瘤的發(fā)生、浸潤、轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分級有關(guān)，其機制是NF．KB促進細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤血管生成，并可通過調(diào)控細胞間黏附因子-l(ICAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9等，溶解細胞外

3、間質(zhì)而有利于腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。另外，有學(xué)者研究證明NF．KB蛋白的活化是腫瘤細胞抗藥性產(chǎn)生的機制之一，NF-κB可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及抗癌藥誘導(dǎo)的細胞凋亡。抑制NF-κB的活化可增加腫瘤細胞對化療誘導(dǎo)凋亡的敏感性，減少腫瘤細胞對化療藥物的抵抗作用。 食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其中河南省等地區(qū)尤為高發(fā)。食管癌的浸潤轉(zhuǎn)移又是引起食管癌患者死亡的主要原因，因此對食管癌發(fā)生、浸潤轉(zhuǎn)移的機制的探討己成為研究的熱

4、點之一。晚期食管癌患者的化療治愈率較低是食管8．在5-FU處理組中，NF-κBp50、p65蛋白及IκBα蛋白的核表達率，隨著5-FU濃度的倍增均呈先升后降趨勢，而5-FU誘導(dǎo)的癌細胞凋亡率在5-FU較低濃度倍增時增加不明顯，在5-FU較高濃度倍增時增加也不明顯，但高濃度和低濃度的細胞凋亡率之間有顯著性差異，提示在5-FU較低濃度作用時，NF-KBp50、p65蛋白的活化抵抗了誘導(dǎo)的細胞凋亡，而在5-FU較高濃度時，由于NF-KBp50

5、、p65蛋白的活化率下降，使5-FU誘導(dǎo)細胞凋亡率明顯增加。 IκBα蛋白胞核陽性表達率的變化與NF-κBp50、p65蛋白胞核陽性表達率的變化一致，數(shù)值接近，提示IKBQ蛋白可抑制NF-κBp50、p65蛋白的活化，但由于其表達量不足，僅能部分抑制。增加IKBQ蛋白的表達量或減少NF-κBp50、p65蛋白的活化可明顯增加癌細胞的凋亡率，并可減少5-FU的用藥量和毒副作用，為化療藥物的臨床應(yīng)用提供了重要的理論依據(jù)。 本

6、研究創(chuàng)新點： 1．本實驗首次檢測了食管鱗癌組織及正常食管組織中NF．KBp50、p65、IKBQ蛋白及mRNA的表達，首次檢測了食管癌旁黏膜中正常上皮、單純增生上皮、不典型增生上皮到原位癌，NF-κBp50、p65、IκBα蛋白的表達，并探討了NF-κBp50、p65、IκBα蛋白及mRNA的表達與食管鱗癌組織學(xué)分級、浸潤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，為闡明NF-KBp50、p65、IKBQ蛋白活化及mRNA表達與食管鱗癌發(fā)生、發(fā)展及浸潤轉(zhuǎn)移的關(guān)