羥苯磺酸鈣對慢性腎功能衰竭的治療及機制研究.pdf

1、慢性腎功能衰竭(chronicrenalfailure，CRF)是各種病因引起腎臟功能損害和進行性惡化的結果，是腎臟疾病的終末期表現(xiàn)。據1998年的統(tǒng)計資料顯示，全世界尿毒癥的年發(fā)病率為100/100萬～130/100萬，并且有逐年增多的趨勢。由于惡化的腎功能難以逆轉，患者往往最后仍需要依靠透析或者腎臟移植來維持生命，昂貴的費用常給病人及社會帶來沉重的經濟負擔。因此尋找早期防治CRF的藥物有著重要的意義。 以往的研究發(fā)現(xiàn)，血液流

2、變學的異常對于腎功能具有明顯的損傷作用。多項實驗結果顯示，血液流變學的主要指標—血粘度與血漿纖維蛋白原濃度的異常與腎功能惡化的程度明顯相關，隨著上述指標的改善，腎功能也能看到相應的好轉。盡管目前該因素的具體機制尚不明確，但是其致病作用已得到重視。 腎小球硬化是CRF的主要病理學改變。在腎小球硬化的發(fā)生發(fā)展中，包括血小板活化因子、血小板源生長因子、胰島素樣生長因子、結締組織生長因子等多種細胞因子起著重要的作用，其中轉化生長因子β1

3、(transforminggrowthfactorβ1，TGF-β1)起著核心的作用。TGF-β1能影響細胞外基質(extracellularmatrix，ECM)形成，包括誘導多種基質蛋白的合成，抑制ECM降解酶的表達，使ECM合成分解失調，ECM過度積聚，最終導致腎小球硬化。TGF-β1目前是公認的腎小球硬化的關鍵啟動因子，也是抗纖維化治療的有效作用點。 羥苯磺酸鈣(CalciumDobecilate)是一種微血管保護劑，具

4、有降低血小板粘附和血粘度，改善微循環(huán)障礙等作用，現(xiàn)主要用于糖尿病微血管病變，包括糖尿病腎病的治療，但是在治療CRF方面的報道甚少。本課題通過臨床治療應用以及動物模型干預觀察羥苯磺酸鈣對CRF的治療作用，同時進一步研究羥苯磺酸鈣對CRF大鼠血液流變學以及腎臟TGF-β1表達的影響，從而初步探討羥苯磺酸鈣防治CRF的作用機制，為其應用于臨床防治CRF提供理論依據。本研究主要的目的、方法、結果和結論概述如下： 目的：觀察羥苯磺酸鈣對慢

5、性腎功能衰竭的治療作用，簡要探討該藥對腎臟的保護機制，從而初步評價其在慢性腎衰方面的應用價值。 方法：第一部分：選取131例臨床確診為慢性腎小球腎炎導致慢性腎功能衰竭的患者，分為兩組：①治療組73例，在常規(guī)綜合治療的基礎上加用羥苯磺酸鈣膠囊0.5tid；②對照組58例，采用常規(guī)綜合治療，觀察8周內兩組患者腎功能的變化。第二部分：建立5/6腎切除大鼠慢性腎衰模型，設立假手術組、5/6腎切除組以及羥苯磺酸鈣組，治療12周后觀察大鼠腎

6、功能等生化指標、血液流變學指標以及殘腎組織病理學的改變；用免疫組化法以及Westernblot法檢測大鼠腎內TGF-β1的表達變化。 結果：第一部分：2周后，治療組患者血肌酐(Scr)即明顯降低(P＜0.001)，內生肌酐清除率(Ccr)上升(P＜0.05)；4周、8周時，治療組患者Scr維持上述治療水平不變，而Ccr進一步上升(P＜0.01)；血尿酸(UA)治療前后顯著降低(P＜0.001)。第二部分：12周后，與5/6腎切除

7、組比較，羥苯磺酸鈣組大鼠Scr、BUN顯著下降(P＜0.05)，Ccr顯著升高(P＜0.05)，全血和血漿粘度下降(依次為P＜0.01，P＜0.05)，纖維蛋白原含量降低(P＜0.05)，殘腎組織病理改變明顯減輕；免疫組化法檢測到腎內TGF-β1的沉積顯著減少(P＜0.01)；Westernblot法檢測腎內TGF-β1的蛋白表達水平同樣顯著降低(P＜0.01)。 結論：(1)羥苯磺酸鈣可以顯著改善CRF患者的腎臟功能，在CRF