氫溴酸加蘭他敏緩釋片的藥學研究及藥動學評價.pdf

1、本課題在藥劑學理論指導(dǎo)下，為增加臨床患者用藥的依從性、減少普通制劑臨床應(yīng)用時峰谷效應(yīng)對有效性與安全性的影響，參照國外氫溴酸加蘭他敏緩釋膠囊的藥劑學特征，進行了氫溴酸加蘭他敏緩釋片的研制。課題采用骨架型緩釋技術(shù)，以HPMC為骨架材料，乳糖為致孔劑，硬脂酸鎂為潤滑劑制備了能在體外持續(xù)釋放24小時的氫溴酸加蘭他敏緩釋片。以片劑的基本藥劑學要求與釋放度為指標，初步建立了氫溴酸加蘭他敏緩釋片釋放度測定的方法，考察了影響氫溴酸加蘭他敏緩釋片釋放度的

2、各種因素，通過處方篩選和工藝優(yōu)化，確定了氫溴酸加蘭他敏緩釋片的處方和制備工藝。優(yōu)化處方釋放度試驗表明，氫溴酸加蘭他敏緩釋片與緩釋膠囊具有相似的體外釋放特征。f2相似因子分析表明，氫溴酸加蘭他敏緩釋片體外釋放重現(xiàn)性好，工藝穩(wěn)定。 在氫溴酸加蘭他敏緩釋片的質(zhì)量評價研究中，建立了鑒別、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等項目的測定方法并進行了方法學驗證。建立了氫溴酸加蘭他敏緩釋片的質(zhì)量標準(草案)，為進一步深入研究打下了基礎(chǔ)。結(jié)果表明，氫溴酸

3、加蘭他敏緩釋片質(zhì)量評價方法科學合理，可以對制劑進行質(zhì)量控制。 在對氫溴酸加蘭他敏緩釋片進行初步穩(wěn)定性試驗研究中，進行了影響因素試驗、加速試驗和長期試驗穩(wěn)定性考察。影響因素試驗結(jié)果表明，高溫、光照對本品質(zhì)量指標影響不顯著，而高濕度對本品質(zhì)量有一定影響。在模擬市售包裝條件下，經(jīng)6個月加速試驗和長期試驗考察，氫溴酸加蘭他敏緩釋片性狀、釋放度和含量均無明顯改變，HPLC檢查未發(fā)現(xiàn)新的雜質(zhì)峰，提示本品質(zhì)量較穩(wěn)定。長期試驗在繼續(xù)考察中。

4、 為了考察氫溴酸加蘭他敏緩釋片單次給藥和多次給藥后的藥動學行為，并與已上市的普通制劑比較，驗證其緩釋釋藥特征，進行了動物藥動學評價。建立并評價了血漿中氫溴酸加蘭他敏濃度的HPLC測定方法，以HPLC方法測定了健康beagle犬口服供試制劑氫溴酸加蘭他敏緩釋片與參比制劑氫溴酸加蘭他敏片(比利時Jassen藥業(yè)有限公司生產(chǎn))后，氫溴酸加蘭他敏經(jīng)時濃度變化情況。單劑量口服供試制劑和參比制劑后的lnAUC0→t、lnCmax經(jīng)方差分析及雙單

5、側(cè)t檢驗，Tmax經(jīng)秩和檢驗進行統(tǒng)計學評價，結(jié)果兩制劑間的AUC0→t無統(tǒng)計學差異，供試制劑氫溴酸加蘭他敏緩釋片的相對生物利用度為101.9％±5.0％；Cmax和Tmax有統(tǒng)計學差異，Cmax緩釋片＜Cmax普通片和Tmax緩釋片＞Tmax普通片。多劑量口服供試制劑和參比制劑達穩(wěn)態(tài)后的lnAUC0-τ、lnCmax經(jīng)方差分析及雙單側(cè)t檢驗，Tmax經(jīng)秩和檢驗進行統(tǒng)計學評價，結(jié)果兩制劑間的AUC0-τ無統(tǒng)計學差異，供試制劑氫溴酸加蘭他敏

6、緩釋片的相對生物利用度為101.80％±6.9％，Cmax和Tmax有統(tǒng)計學差異，Cssmax緩釋片＜Cssmax普通片、Tmax緩釋片Tmax普通片、DF緩釋片＜DF普通片、Cssmin緩釋片＞Cssmin普通片。單劑量與多劑量達穩(wěn)態(tài)的藥動學結(jié)果表明，6只beagle犬分別給予相同劑量的供試制劑與參比制劑后，吸收程度生物等效，所研制的氫溴酸加蘭他敏緩釋片達峰時間延長、峰濃度降低、谷濃度增高、血藥濃度波動減小，有明顯的緩釋特征。

7、 本課題進行了氫溴酸加蘭他敏緩釋片的藥學研究及藥動學評價，研究結(jié)果顯示氫溴酸加蘭他敏緩釋片與國外的氫溴酸加蘭他敏緩釋膠囊具有相似的體外釋藥特征；動物藥動學研究證明，所研制的氫溴酸加蘭他敏緩釋片與普通片相比達峰時間延長、峰濃度降低、谷濃度增高、血藥濃度波動減小，具有明顯的緩釋特征。研究結(jié)果基本達到課題設(shè)計的要求，為氫溴酸加蘭他敏緩釋片的進一步研究開發(fā)打下了堅實的基礎(chǔ)，研究工作具有較好的理論意義與很好的臨床實用價值。 氫溴酸加蘭他敏