NO-1886調(diào)節(jié)膽固醇逆轉(zhuǎn)運相關(guān)基因抑制動脈粥樣硬化的作用.pdf

1、研究背景和目的合成化合物NO-1886是日本德島大塚制藥廠研究開發(fā)的一種抗動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)新藥，它是一種脂蛋白脂酶活化劑。脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase，LPL)是清除血漿脂蛋白中所含甘油三酯(triglyceride，TG)的限速酶。NO-1886可提高分布于毛細(xì)血管表面的LPL的活性，降低血漿TG，升高高密度脂蛋白膽固醇(high-densitylipoproteincholest

2、erol，HDL-C)的水平。流行病學(xué)調(diào)查認(rèn)為：血漿HDL-C水平與心血管疾病事件成負(fù)相關(guān)，這是由于HDL在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(Reversecholesteroltransport，RCT)過程中起重要作用，它將外周組織過多的膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟，通過肝臟直接將膽固醇排出或轉(zhuǎn)變成膽汁酸后排出。大量的研究證明三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ATP-bindingcassettetransporterA1，ABCA1)在膽固醇逆轉(zhuǎn)運的起始步驟中起重要的

3、作用，它促進細(xì)胞內(nèi)磷脂和膽固醇流出到載脂蛋白，如載脂蛋白A—Ⅰ(apolipoproteinA-Ⅰ，apoA-Ⅰ)，導(dǎo)致前β—HDL形成。除此之外，肝X受體α(liverXreceptorαt，LXRα)是與脂代謝有關(guān)的核受體，LXR與維甲酸X受體(retinoidXreceptor，RXR)形成異源二聚體后與ABCAl基因序列上特異的DNA元件(DR4)結(jié)合可增加ABCAl在轉(zhuǎn)錄水平的表達。另外，血漿中HDL中的膽固醇酯絕大部分被肝臟

4、清除。HDL膽固醇酯在肝臟的攝取由B類Ⅰ型清道夫受體(scavengerreceptorBⅠ，SR-BⅠ)介導(dǎo)，SR-BⅠ可以選擇性攝取HDL中的膽固醇酯，使HDL膽固醇酯降低。因此，ABCAl、LXRα、SR-BⅠ是RCT通路中起關(guān)鍵作用的分子。本碩士論文研究NO-1886對高脂高蔗糖高膽固醇喂養(yǎng)的廣西巴馬小型豬肝臟、腹壁下脂肪組織和主動脈RCT相關(guān)基因表達，以及糖脂代謝和As病變的影響?！　》椒?5只雄性廣西巴馬小型豬隨機分為對照

5、組、高脂高糖高膽固醇喂養(yǎng)組、高脂高糖高膽固醇喂養(yǎng)+NO—1886組；分別用正常飼料、高脂高糖高膽固醇飼料、高脂高糖高膽固醇飼料補充1.0％NO-1886喂養(yǎng)5個月。每個月末取動物空腹血，測定血糖、血漿總膽固醇(totalcholesterol,TC)、HDL-C、TG、FFA、apoA-Ⅰ水平，計算TC/HDL-C比值。第5個月末處死動物，用蘇丹Ⅳ染色法計算主動脈As病變面積。用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和免疫印跡技術(shù)檢測ABCA1、LXRα在

6、小型豬肝臟、腹壁下脂肪組織和主動脈的表達及肝臟SR-BⅠ的表達，觀察NO-1886對ABCA1、LXRα、SR-BⅠ的影響?！　〗Y(jié)果高脂高蔗糖高膽固醇飼料誘發(fā)巴馬小型豬發(fā)生As病變，NO-1886能顯著降低高脂高糖高膽固醇喂養(yǎng)+NO-1886組血漿葡萄糖、TG、FFA和TC/HDL-C比值，升高HDL-C和apoA-Ⅰ，對As病變具有抑制作用。而且，NO-1886升高了As小型豬肝臟、腹壁下脂肪組織和主動脈ABCA1、LXRα的表達及