克班寧注射劑的非臨床藥物動力學研究.pdf

1、克班寧(Crebanine,Cre)是一種異喹啉類阿樸菲型生物堿，主要存在于防己科千金藤屬(Stephania)的部分種中?？税鄬幘叨喾N藥理作用，動物實驗表明其具有顯著的抗實驗性心律失常作用。本課題對克班寧注射劑的非臨床藥物動力學進行了研究，為將其開發(fā)為抗心律失常中藥一類新藥奠定基礎(chǔ)。主要研究內(nèi)容如下: 1.克班寧注射劑在大鼠體內(nèi)的藥物動力學研究 本實驗測定了克班寧注射劑在雌、雄大鼠體內(nèi)不同時間的血藥濃度，經(jīng)DAS(Dr

2、ugAndStatistic,Ver1.0)藥動學程序擬合，結(jié)果表明大鼠在尾靜脈注射克班寧后，其在雄鼠與雌鼠的血藥濃度變化均符合一室開放模型。通過對雌、雄鼠的各藥動學參數(shù)進行t檢驗，發(fā)現(xiàn)雌、雄大鼠的各藥動學參數(shù)沒有顯著性差異，即克班寧注射劑在大鼠體內(nèi)藥動學過程無性別差異。主要藥動學參數(shù)為:t<,1/2α>=39.66±3.92min,C<,max>=6.56±0.31mgL<'1>,CL=0.055±0.005L.min.kg<'-1>

3、，Vd=2.95±0.28L.kg<'-1>，AUC=384.13±33.05mg.min.L<'-1>，A=6.73±0.31mg.L<'-1>,αKe=0.0181±0.002mini<'-1>。 2.克班寧注射劑在大鼠體內(nèi)分布的研究 本實驗測定了克班寧在大鼠的6個組織器官中的含量，由實驗結(jié)果可知克班寧注射劑在大鼠體內(nèi)的各個組織都有一定量的分布，在體內(nèi)分布的濃度的大小順序為肺、脾、腎、肝、腦、心。隨著時間的推移，各個

4、組織器官中克班寧的含量迅速下降。 3.克班寧注射劑在大鼠血漿中蛋白結(jié)合率的研究 本實驗通過平衡透析法測定克班寧注射劑在大鼠血漿中的蛋白結(jié)合率，由實驗結(jié)果可以得知在濃度為1×10<'-2>,2.5×10<'-3>、1.25×10<'-3>mg/mL的克班寧緩沖液中大鼠血漿的蛋白結(jié)合率分別為(91.71±0.90)[％]、(95.62±0.45)[％],(96.21±0.54)[％]。山此可見克班寧在大鼠血漿中具有比較高的蛋

5、白結(jié)合率。 4.克班寧注射劑在大鼠體內(nèi)排泄的研究 利用大鼠代謝籠測定克班寧注射劑在大鼠體內(nèi)的代謝規(guī)律，由實驗結(jié)果可知大鼠尾靜脈注射克班寧注射劑后，24h內(nèi)只有大約1.41[％]的克班寧通過原型排出體外。收集靜脈注射克班寧后24h內(nèi)的糞便進行分析測定，結(jié)果從糞便中未能檢出克班寧原型藥，山此說明克班寧在大鼠體內(nèi)不會以原型通過糞便排泄。 5.克班寧注射劑在家兔體內(nèi)的藥物動力學研究 家兔按2.Omg.kg<'-1

6、>量耳緣靜脈注射克班寧后不同時間采血，用HPLC測定血清中克班寧濃度，以DAS軟件擬合藥動學參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)克班寧注射劑在家兔體內(nèi)成二房室模型，雌、雄兔體內(nèi)的藥動學參數(shù)經(jīng)t檢驗無顯著性差異。主要藥動學參數(shù)為:t<,1/2α>=3.25±0.22min，t<,1/2β>=36.67±5.52min,C<,max>=1.40±0.O6mg.L<'-1>，CL=0.051±0.003L.min<'-1>.kg<'-1>，Vd=5.93±0.88