Gadd45α異常甲基化在食管鱗癌中的研究.pdf

1、食管鱗癌(Esophageal squamous cell cancer，ESCC)是發(fā)生在食管鱗狀上皮的惡性腫瘤。食管癌的死亡率位居世界第六位，全世界每年約有20萬人死于食管癌。世界衛(wèi)生組織報道食管癌發(fā)病率在近20年持續(xù)升高。我國是食管癌的高發(fā)國家，也是本病死亡率最高的國家。目前普遍認為ESCC是多因素作用、多基因參與、多階段發(fā)展的疾病，然而其發(fā)生和發(fā)展的確切機制仍未闡明。而在生物分子機制上認為是表型遺傳調控和細胞內(nèi)遺傳調控紊亂作用的

2、結果。作為表觀遺傳調控的重要方式，DNA甲基化在腫瘤發(fā)生中的作用一直是醫(yī)學研究的熱點。而甲基化狀態(tài)的異常在腫瘤中起著很重要的作用，這種異常的狀態(tài)主要表現(xiàn)在基因組DNA低甲基化，特定基因啟動子區(qū)局部高甲基化和甲基化轉移酶的高表達。它在腫瘤中作用的機制是導致基因組的不穩(wěn)定性增加，如染色體的不穩(wěn)定、可移動遺傳因子的激活、原癌基因的表達等。
　　 同時在食管癌的發(fā)生機制中，DNA損傷也起著一定的作用，而作為DNA損傷修復基因----Ga

3、dd45α(Growth arrest and DNA-damage-inducible protein45 alpha，即生長停滯與DNA損傷誘導蛋白)也應該參與其中。目前的研究認為Gadd45α在腫瘤中的作用機制為:一、通過通過抑制細胞生長以及促進DNA損傷修復等間接或者直接方式維持基因組穩(wěn)定性，從而抑制細胞轉化和腫瘤的惡性進展。二、Gadd45α還可通過對一些信號傳導通路的調節(jié)，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的抑制。三、、最新的研究結果顯示Ga

4、dd45α可通過促進DNA修復，去除甲基化標記，從而減少表觀遺傳基因的沉默。
　　 于是我們設想在DNA損傷的食管癌中，Gadd45α的作用是怎樣的？表達是否異常，甲基化狀態(tài)是否異常，是否影響食管癌的總體甲基化。完成這一設想的驗證工作需要以下幾部分:1、比較食管癌組織和癌旁組織中Gadd45αmRNA和蛋白水平的表達及啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)。比較食管癌組織和癌旁組織中總體甲基化水平。2、在食管癌細胞中下調Gadd45α后，總體甲基化